Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu Bortezomib Glenmark

Podczas stosowania produktu Bortezomib Glenmark należy zachować szczególną ostrożność ze względu na możliwość wystąpienia szeregu działań niepożądanych. Lek wymaga dokładnego monitorowania pacjenta zarówno przed, jak i w trakcie terapii. W przypadku stosowania produktu w skojarzeniu z innymi lekami, przed rozpoczęciem leczenia należy zapoznać się z odpowiednimi Charakterystykami Produktów Leczniczych tych preparatów. W przypadku talidomidu konieczne jest wykluczenie ciąży i zalecenie odpowiednich metod antykoncepcji.¹

Droga podania – szczególne ostrzeżenie

Należy bezwzględnie przestrzegać zalecanej drogi podania produktu. Odnotowano przypadki zgonów po przypadkowym podaniu bortezomibu dooponowo. Produkt Bortezomib Glenmark o mocy 1 mg podaje się wyłącznie dożylnie, natomiast produkt o mocy 3,5 mg można podawać dożylnie lub podskórnie. Podanie dooponowe jest bezwzględnie przeciwwskazane.²

Toksyczność w obrębie przewodu pokarmowego

Leczenie bortezomibem bardzo często wiąże się z wystąpieniem objawów toksyczności ze strony przewodu pokarmowego, w tym nudności, biegunki, wymiotów i zaparć. Niezbyt często obserwowano przypadki niedrożności jelit. Pacjenci z zaparciami wymagają szczególnie uważnej obserwacji.³

Powikłania hematologiczne

Toksyczność hematologiczna stanowi bardzo częste powikłanie terapii bortezomibem. Obejmuje ona małopłytkowość, neutropenię i niedokrwistość. W przypadku pacjentów ze szpiczakiem mnogim oraz chłoniakiem z komórek płaszcza (MCL) otrzymujących bortezomib w monoterapii lub schematach skojarzonych, najczęściej obserwuje się przemijającą trombocytopenię.⁴

Charakterystyka małopłytkowości w terapii bortezomibem:

• Liczba płytek krwi osiąga najniższe wartości w dniu 11. każdego cyklu leczenia i zwykle wraca do wartości wyjściowych w następnym cyklu⁵
• W monoterapii szpiczaka mnogiego najmniejsza liczba płytek wynosi średnio 40% wartości początkowej, a w przypadku MCL około 50%⁶
• U pacjentów z zaawansowanym szpiczakiem mnogim nasilenie małopłytkowości zależy od wyjściowej liczby płytek: u pacjentów z liczbą płytek <75 000/μl przed leczeniem, u 90% obserwowano spadek do ≤25 000/μl, a u 14% poniżej 10 000/μl⁷
• Gdy wyjściowe wartości liczby płytek wynosiły >75 000/μl, tylko u 14% pacjentów stwierdzono spadek do ≤25 000/μl w trakcie leczenia⁸

W przypadku pacjentów z MCL (badanie LYM-3002) częściej obserwowano trombocytopenię stopnia ≥3 w grupie leczonej schematem BR-CAP (56,7%) w porównaniu do grupy otrzymującej R-CHOP (5,8%). Częstość występowania zdarzeń krwotocznych i zdarzeń krwotocznych stopnia 3. i wyższych była porównywalna w obu grupach. Przetoczenia płytek krwi były znacznie częstsze w grupie BR-CAP (22,5%) niż w grupie R-CHOP (2,9%).⁹

Z uwagi na ryzyko krwawień żołądkowo-jelitowych i śródmózgowych w trakcie terapii bortezomibem, należy zachować następujące środki ostrożności:¹⁰

• Monitorowanie liczby płytek krwi przed każdym podaniem leku
• Wstrzymanie leczenia bortezomibem, gdy liczba płytek wynosi <25 000/μl, lub ≤30 000/μl w przypadku terapii skojarzonej z melfalanem i prednizonem¹¹
• Wnikliwa ocena stosunku korzyści do ryzyka u pacjentów z małopłytkowością i czynnikami ryzyka krwawienia
• Regularne wykonywanie pełnej morfologii krwi z różnicowaniem
• Rozważenie przetoczenia płytek krwi, jeśli jest to klinicznie wskazane¹²

U pacjentów z MCL obserwowano również przemijającą neutropenię, która ustępowała między cyklami leczenia. Liczba neutrofilów była najniższa w dniu 11. każdego cyklu leczenia i zwykle wracała do wartości wyjściowych w kolejnym cyklu. W badaniu LYM-3002 czynniki stymulujące kolonie stosowano częściej w grupie BR-CAP (78%) niż w grupie R-CHOP (61%).¹³

Pacjentów z neutropenią należy ściśle obserwować pod kątem objawów zakażenia i niezwłocznie rozpoczynać odpowiednie leczenie. Zgodnie z lokalnymi standardami można stosować czynniki stymulujące kolonie granulocytów w celu leczenia toksyczności hematologicznych. Należy rozważyć profilaktyczne zastosowanie tych czynników, jeśli opóźnienia w podaniu cyklu leczenia powtarzają się.¹⁴

Reaktywacja zakażeń wirusowych

Wirus półpaśca

U pacjentów leczonych bortezomibem zaleca się zastosowanie profilaktyki przeciwwirusowej. W badaniu klinicznym III fazy z udziałem pacjentów z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim całkowita częstość uczynnienia wirusa półpaśca była znacząco wyższa w grupie pacjentów leczonych bortezomibem z melfalanem i prednizonem (14%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi skojarzenie melfalanu z prednizonem (4%).¹⁵

W przypadku pacjentów z MCL (badanie LYM-3002), częstość zakażenia wirusem półpaśca wyniosła 6,7% w grupie BR-CAP i 1,2% w grupie R-CHOP.¹⁶

Wirus zapalenia wątroby typu B (HBV)

W przypadku stosowania bortezomibu w skojarzeniu z rytuksymabem, przed rozpoczęciem leczenia należy zawsze wykonać badanie na obecność wirusa HBV u pacjentów z grupy ryzyka zakażenia. Nosicieli HBV oraz pacjentów z WZW typu B w wywiadzie należy dokładnie monitorować pod kątem objawów klinicznych i wyników badań laboratoryjnych wskazujących na aktywne zakażenie wirusem HBV w trakcie i po zakończeniu terapii skojarzonej rytuksymabem z bortezomibem. Należy rozważyć zastosowanie profilaktyki przeciwwirusowej.¹⁷

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML)

U pacjentów leczonych bortezomibem bardzo rzadko odnotowywano przypadki zakażenia wirusem Johna Cunninghama (JC), które prowadziły do rozwoju postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) i zgonu. Większość tych przypadków rozpoznano w ciągu 12 miesięcy od podania pierwszej dawki bortezomibu. Pacjenci, u których zdiagnozowano PML, otrzymywali wcześniej lub jednocześnie terapię immunosupresyjną.¹⁸

W ramach diagnostyki różnicowej zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego zaleca się regularne badanie pacjentów pod kątem nowych lub pogarszających się objawów neurologicznych, które mogą sugerować PML. W przypadku podejrzenia PML należy skierować pacjenta do specjalisty oraz rozpocząć odpowiednią diagnostykę. Jeśli nastąpi rozpoznanie PML, leczenie bortezomibem należy przerwać.¹⁹

Neuropatia obwodowa

Leczenie bortezomibem bardzo często wiąże się z wystąpieniem neuropatii obwodowej, głównie czuciowej. Obserwowano również przypadki ciężkiej neuropatii ruchowej z obwodową neuropatią czuciową lub bez niej. Częstość występowania neuropatii obwodowej zwiększa się już na początku leczenia, a największe nasilenie obserwowano w piątym cyklu terapii.²⁰

Pacjentów należy uważnie monitorować pod kątem następujących objawów neuropatii:

• Uczucie pieczenia
• Hiperestezja (zwiększona wrażliwość na bodźce)
• Hipoestezja (zmniejszona wrażliwość na bodźce)
• Parestezja (mrowienie, drętwienie)
• Uczucie dyskomfortu
• Ból neuropatyczny
• Osłabienie²¹

W przypadku wystąpienia nowych objawów neuropatii lub nasilenia istniejących, pacjent wymaga badania neurologicznego. Może być konieczna modyfikacja dawki lub schematu leczenia. Należy rozważyć różne metody leczenia neuropatii, w tym leczenie podtrzymujące.²²

U pacjentów otrzymujących bortezomib w skojarzeniu z lekami potencjalnie neurotoksycznymi (np. talidomid) zaleca się wczesne i regularne monitorowanie objawów neuropatii polekowej oraz rozważenie zmniejszenia dawki lub przerwania leczenia.²³

Warto podkreślić, że oprócz neuropatii obwodowej, również neuropatia autonomiczna może przyczyniać się do występowania takich działań niepożądanych jak niedociśnienie związane ze zmianą pozycji ciała i ciężkie zaparcia z niedrożnością jelit.²⁴

Drgawki

Drgawki zgłaszano niezbyt często u pacjentów bez wcześniejszego wywiadu drgawek lub padaczki. Podczas leczenia pacjentów z czynnikami ryzyka drgawek należy zachować szczególną ostrożność.²⁵

Niedociśnienie

W trakcie leczenia bortezomibem często występuje niedociśnienie ortostatyczne/niedociśnienie związane ze zmianą pozycji ciała. Większość działań niepożądanych ma nasilenie łagodne do umiarkowanego. Mechanizm tego zjawiska nie jest w pełni poznany, ale może być częściowo związany z neuropatią autonomicznego układu nerwowego.²⁶

Istotne informacje dotyczące niedociśnienia podczas terapii bortezomibem:

• Pacjenci, u których wcześniej nie występowało niedociśnienie ortostatyczne, mogą doświadczyć jego objawów w trakcie leczenia bortezomibem²⁷
• Większość pacjentów z niedociśnieniem ortostatycznym wymaga odpowiedniego leczenia²⁸
• U niewielkiej liczby pacjentów z niedociśnieniem ortostatycznym mogą wystąpić epizody omdlenia²⁹
• Niedociśnienie nie jest bezpośrednio związane z wlewem bortezomibu w bolusie³⁰
• Neuropatia autonomiczna może być spowodowana bezpośrednio przez bortezomib lub lek może nasilać już istniejące choroby (np. neuropatię cukrzycową lub amyloidową)³¹

Szczególną ostrożność należy zachować podczas leczenia:

• Pacjentów z omdleniami w wywiadzie
• Pacjentów otrzymujących leki mogące wywoływać niedociśnienie
• Pacjentów odwodnionych z powodu nawracających biegunek lub wymiotów³²

W leczeniu niedociśnienia ortostatycznego/niedociśnienia związanego ze zmianą pozycji ciała może być konieczne:

• Dostosowanie dawek leków przeciwnadciśnieniowych
• Uzupełnienie płynów
• Podanie mineralokortykosteroidów
• Zastosowanie leków sympatykomimetycznych³³

Pacjentów należy poinformować o konieczności skonsultowania się z lekarzem w przypadku wystąpienia zawrotów głowy, zamroczenia lub okresowo występujących omdleń.³⁴

Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES)

U pacjentów leczonych bortezomibem zgłaszano przypadki zespołu tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES). Jest to rzadko występujący, często odwracalny, szybko postępujący stan neurologiczny, który może objawiać się:

• Napadami drgawkowymi
• Nadciśnieniem
• Bólami głowy
• Letargiem
• Splątaniem
• Utratą wzroku i innymi zaburzeniami widzenia
• Innymi zaburzeniami neurologicznymi³⁵

Rozpoznanie PRES należy potwierdzić metodami obrazowania mózgu, ze szczególnym wskazaniem na rezonans magnetyczny (MRI). W przypadku wystąpienia zespołu PRES należy przerwać leczenie bortezomibem.³⁶

Niewydolność serca

Podczas leczenia bortezomibem obserwowano ciężki przebieg lub nasilenie objawów zastoinowej niewydolności serca i/lub wystąpienie zmniejszenia frakcji wyrzutowej lewej komory serca. Zatrzymanie płynów w organizmie może być czynnikiem predysponującym do pojawienia się objawów niewydolności serca. Pacjentów z czynnikami ryzyka chorób serca lub istniejącą chorobą serca należy regularnie i dokładnie kontrolować.³⁷

Badania elektrokardiograficzne (EKG)

W badaniach klinicznych stwierdzono pojedyncze przypadki wydłużenia odstępu QT, przy czym nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego z bortezomibem.³⁸

Choroby płuc

U pacjentów otrzymujących bortezomib rzadko zgłaszano ciężkie choroby płuc z tworzeniem się rozlanych nacieków o nieznanej etiologii, takie jak:

• Zapalenie płuc
• Śródmiąższowe zapalenie płuc
• Nacieki w płucach
• Zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS)³⁹

Niektóre z tych powikłań prowadziły do zgonu. Zaleca się wykonanie zdjęcia RTG klatki piersiowej przed rozpoczęciem leczenia w celu ustalenia stanu wyjściowego dla oceny potencjalnych zmian w płucach po terapii.⁴⁰

W przypadku pojawienia się nowych lub nasilenia istniejących objawów ze strony układu oddechowego (np. kaszel, duszność), należy niezwłocznie przeprowadzić diagnostykę i wdrożyć właściwe leczenie. Przed kontynuacją terapii bortezomibem należy dokonać oceny stosunku korzyści do ryzyka.⁴¹

W badaniu klinicznym dwóch pacjentów (z dwóch) otrzymujących dużą dawkę cytarabiny (2 g/m² pc. na dobę) w ciągłym wlewie przez 24 godziny jednocześnie z daunorubicyną i bortezomibem z powodu nawrotu ostrej białaczki szpikowej zmarło wskutek ARDS we wczesnym etapie terapii. Z tego powodu nie zaleca się stosowania schematu leczenia skojarzonego z dużą dawką cytarabiny (2 g/m² pc. na dobę) w ciągłym wlewie przez 24 godziny.⁴²

Zaburzenia czynności nerek

Powikłania nerkowe są częste u pacjentów ze szpiczakiem mnogim. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek wymagają ścisłej obserwacji.⁴³

Zaburzenia czynności wątroby

Bortezomib jest metabolizowany przez enzymy wątrobowe. U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby całkowite narażenie na bortezomib jest zwiększone. W tej grupie pacjentów zaleca się stosowanie zmniejszonych dawek leku i ścisłe monitorowanie objawów toksyczności.⁴⁴

U pacjentów z ciężkimi chorobami współistniejącymi otrzymujących bortezomib w monoterapii lub w schematach skojarzonych rzadko obserwowano niewydolność wątroby. Inne zaburzenia wątroby zgłaszane w trakcie leczenia bortezomibem obejmują:

• Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych
• Hiperbilirubinemię
• Zapalenie wątroby⁴⁵

Zmiany te mogą być odwracalne po zakończeniu leczenia bortezomibem.⁴⁶

Zespół rozpadu guza

Bortezomib, jako lek cytotoksyczny, może powodować szybką eliminację nowotworowych komórek plazmatycznych i komórek MCL, co wiąże się z ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza. Szczególnie narażeni są pacjenci z dużą masą guza przed rozpoczęciem leczenia. Pacjenci ci wymagają ścisłej obserwacji i odpowiednich środków ostrożności.⁴⁷

Skojarzone stosowanie produktów leczniczych

Pacjenci otrzymujący bortezomib w skojarzeniu z silnymi inhibitorami CYP3A4 wymagają dokładnej obserwacji. Należy również zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania bortezomibu z substratami CYP3A4 lub CYP2C19.⁴⁸

U pacjentów przyjmujących doustne leki przeciwcukrzycowe należy potwierdzić prawidłowe parametry czynności wątroby oraz zachować ostrożność w trakcie stosowania bortezomibu.⁴⁹

Możliwe reakcje związane z kompleksami immunologicznymi

Niezbyt często obserwowano możliwe reakcje związane z kompleksami immunologicznymi, takie jak:

• Reakcje typu choroby posurowiczej
• Zapalenie wielostawowe z wysypką
• Proliferacyjne kłębuszkowe zapalenie nerek⁵⁰

W przypadku wystąpienia reakcji o ciężkim nasileniu należy przerwać leczenie bortezomibem.⁵¹