Wprowadzenie do bezpieczeństwa przedklinicznego

Przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania bortezomibu obejmują wyniki badań toksyczności ogólnej, genotoksyczności, toksycznego wpływu na rozwój oraz badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa. Badania te dostarczają istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa leku przed jego zastosowaniem klinicznym u ludzi.¹

Genotoksyczność i potencjał mutagenny

Bortezomib w teście aberracji chromosomalnych przeprowadzonym in vitro na komórkach jajnika chińskich chomików (CHO) wykazał dodatnią aktywność klastogenną, powodując strukturalne aberracje chromosomów już przy najmniejszym ocenianym stężeniu wynoszącym 3,125 µg/ml.² Jednak w innych badaniach genotoksyczności, substancja nie wykazywała działania mutagennego. Przeprowadzone in vitro testy mutagenności (test Amesa) oraz in vivo test mikrojądrowy u myszy dały wyniki negatywne, co wskazuje na brak działania genotoksycznego w tych modelach badawczych.³

Wpływ na rozród i rozwój

Toksyczność zarodkowo-płodowa

Badania dotyczące toksycznego wpływu na rozwój przeprowadzone na szczurach i królikach wykazały istotne działania niepożądane. Zaobserwowano śmiertelne działanie na zarodek i płód, jednak występowało ono wyłącznie po zastosowaniu dawek, które były toksyczne dla organizmu matki. Jest to istotna obserwacja, ponieważ nie stwierdzono bezpośredniego toksycznego działania na zarodek i płód przy dawkach niższych niż te wywołujące toksyczność u matki.⁴

Wpływ na płodność

Formalne badania dotyczące wpływu bortezomibu na płodność nie zostały przeprowadzone. Jednak w ramach badań oceniających ogólne właściwości toksyczne, wykonano ocenę tkanek układu rozrodczego. W trwającym 6 miesięcy badaniu na szczurach zaobserwowano istotne zmiany zwyrodnieniowe zarówno w jądrach, jak i jajnikach.⁵ Na podstawie tych obserwacji można stwierdzić, że istnieje prawdopodobieństwo wpływu bortezomibu na płodność zarówno mężczyzn, jak i kobiet.⁶

Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań dotyczących rozwoju w okresie około i pourodzeniowym, co stanowi pewne ograniczenie w ocenie pełnego spektrum potencjalnych działań na reprodukcję.⁷

Toksyczność narządowa

W długoterminowych badaniach toksyczności ogólnej prowadzonych na modelach zwierzęcych (szczury i małpy), zidentyfikowano kluczowe układy narządowe, na które bortezomib wywiera działanie toksyczne. Należą do nich:⁸

• Przewód pokarmowy – obserwowano wymioty i/lub biegunkę
• Układ krwiotwórczy i limfatyczny – wystąpiły obwodowe cytopenie we krwi, zanik tkanki limfoidalnej oraz ubogokomórkowe krwiotwórcze utkanie szpiku kostnego
• Układ nerwowy – zaobserwowano obwodową neuropatię z zajęciem czuciowych aksonów nerwów (u małp, myszy i psów)
• Nerki – stwierdzono niewielkie zmiany

Istotna obserwacja dotyczy odwracalności tych zmian. Po zakończeniu podawania leku we wszystkich wymienionych docelowych tkankach zaobserwowano częściowe lub całkowite ustąpienie objawów toksyczności.⁹

Przenikanie przez barierę krew-mózg

W badaniach przeprowadzonych na modelach zwierzęcych wykazano, że przenikanie bortezomibu przez nieuszkodzoną barierę krew-mózg jest niewielkie lub nie występuje wcale. Znaczenie tych obserwacji dla człowieka pozostaje jednak nieznane i wymaga dalszych badań.¹⁰

Bezpieczeństwo kardionaczyniowe

Przeprowadzone na małpach i psach badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa dla układu sercowo-naczyniowego dostarczyły istotnych danych o potencjalnych zagrożeniach. Po podaniu dożylnym dawek 2-3 razy większych niż zalecana dawka kliniczna (wyrażona w mg/m² powierzchni ciała) obserwowano:¹¹

• Przyspieszenie tętna
• Zmniejszenie kurczliwości serca
• Niedociśnienie
• W skrajnych przypadkach zgon

Istotne z klinicznego punktu widzenia jest to, że zmniejszona kurczliwość serca oraz niedociśnienie obserwowane u psów reagowały na natychmiastowe leczenie lekami inotropowymi dodatnimi lub presyjnymi, co sugeruje potencjalną odwracalność tych zaburzeń.¹² Dodatkowo, w badaniach na psach zaobserwowano nieznaczne wydłużenie skorygowanego odstępu QT, co może mieć znaczenie dla oceny ryzyka zaburzeń rytmu serca.¹³