Właściwości farmakodynamiczne leku Azacitidine Pharmascience

Azacitidine Pharmascience należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwnowotworowych, a dokładniej do analogów pirymidyn, oznaczonej kodem ATC: L01BC07. Preparat ten zawiera azacytydynę w stężeniu 25 mg/ml po odpowiednim przygotowaniu zawiesiny do wstrzykiwań z białego liofilizowanego proszku.¹

Mechanizm działania

Azacytydyna wykazuje działanie przeciwnowotworowe poprzez złożone mechanizmy molekularne. Jej aktywność opiera się przede wszystkim na cytotoksyczności wobec nieprawidłowych komórek krwiotwórczych w szpiku kostnym oraz na hipometylacji DNA.²

Cytotoksyczne działanie azacytydyny może wynikać z kilku mechanizmów, które obejmują:

• Zahamowanie syntezy DNA, RNA i białek
• Włączanie cząsteczek leku do struktur RNA i DNA
• Aktywację szlaków odpowiedzi na uszkodzenie DNA

³

Istotny jest fakt, że komórki nieproliferujące wykazują względną oporność na działanie azacytydyny.⁴ Inkorporacja azacytydyny do DNA prowadzi do dezaktywacji metylotransferaz DNA, co skutkuje hipometylacją DNA. Ten mechanizm ma szczególne znaczenie w przypadku genów nieprawidłowo metylowanych, które są zaangażowane w regulację cyklu komórkowego, różnicowanie komórkowe oraz szlaki śmierci komórkowej. Hipometylacja takich genów może prowadzić do ponownej ekspresji genów i przywrócenia komórkom nowotworowym zdolności do supresji nowotworowej.⁵

Należy podkreślić, że względne znaczenie hipometylacji DNA dla uzyskiwanych wyników klinicznych, w porównaniu z cytotoksycznością lub innymi aktywnościami azacytydyny, nie zostało dotychczas jednoznacznie ustalone.⁶

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania u dorosłych pacjentów z MDS, CMML oraz AML

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania azacytydyny zostały potwierdzone w międzynarodowym, wieloośrodkowym, kontrolowanym, prowadzonym metodą otwartej próby, randomizowanym badaniu porównawczym fazy 3 w grupach równoległych (AZA PH GL 2003 CL 001).⁷

W badaniu wzięli udział dorośli pacjenci z następującymi jednostkami chorobowymi:

• MDS (zespoły mielodysplastyczne) o pośrednim-2 i wysokim ryzyku zgodnie z Międzynarodowym Punktowym Systemem Rokowniczym (IPSS)
• RAEB (niedokrwistość oporna na leczenie z nadmiarem blastów)
• RAEB-T (niedokrwistość oporna na leczenie z nadmiarem blastów w okresie transformacji)
• mCMML (zmodyfikowana przewlekła białaczka mielomonocytowa) zgodnie z systemem klasyfikacji French American British (FAB)

⁸

Warto zaznaczyć, że pacjenci z RAEB-T (21-30% blastów) według aktualnej klasyfikacji Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) są uznawani za pacjentów z ostrą białaczką szpikową (AML).⁹

Schemat badania i metodologia

W badaniu porównywano dwie strategie terapeutyczne:

• Azacytydynę w połączeniu z najlepszym leczeniem objawowym (BSC) (n = 179)
• Tradycyjne metody leczenia (CCR), które obejmowały:
  • Samo BSC (n = 105)
  • Cytarabinę w małych dawkach i BSC (n = 49)
  • Standardową chemioterapię indukcyjną i BSC (n = 25)

¹⁰

Przed randomizacją pacjenci byli wstępnie przydzielani przez lekarza prowadzącego do jednej z trzech metod CCR. W przypadku, gdy pacjenci nie zostali przydzieleni losowo do grupy otrzymującej azacytydynę, otrzymywali leczenie wstępnie wybrane przez lekarza prowadzącego.¹¹

Kryteria włączenia do badania obejmowały stan pacjentów według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) w zakresie 0-2. Pacjenci z wtórnym MDS byli wykluczeni z badania.¹²

Schemat dawkowania

W badaniu azacytydyna była podawana podskórnie w dawce 75 mg/m² powierzchni ciała na dobę przez 7 dni, po czym następował okres odpoczynku trwający 21 dni, co tworzyło 28-dniowy cykl leczenia. Mediana liczby cykli wynosiła 9 (zakres 1-39) przy średniej 10,2 cyklu.¹³

Charakterystyka pacjentów

W populacji włączonej do badania (Intent to Treat, ITT) mediana wieku wynosiła 69 lat, z zakresem od 38 do 88 lat.¹⁴

Wyniki badania

Analiza ITT objęła 358 pacjentów (179 otrzymujących azacytydynę i 179 otrzymujących CCR). Leczenie azacytydyną wiązało się z istotnym wydłużeniem mediany czasu przeżycia, która wynosiła 24,46 miesiąca w porównaniu z 15,02 miesiąca u pacjentów otrzymujących leczenie CCR. Oznacza to różnicę wynoszącą 9,4 miesiąca, z wartością p wynoszącą 0,0001 w stratyfikowanym teście log-rank.¹⁵

Współczynnik ryzyka dla efektu leczenia wynosił 0,58 (95% CI: 0,43; 0,77), co wskazuje na znaczące zmniejszenie ryzyka zgonu w grupie leczonej azacytydyną. Ponadto, dwuletni czas przeżycia wynosił 50,8% dla pacjentów otrzymujących azacytydynę wobec 26,2% dla pacjentów otrzymujących CCR (p < 0,0001), co potwierdza istotną korzyść kliniczną ze stosowania leku.<sup data-drug="Azacitidine Pharmascience" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Współczynnik ryzyka dla efektu leczenia wynosił 0,58 (95% CI: 0,43; 0,77). Dwuletni czas przeżycia wynosił 50,8% dla pacjentów otrzymujących azacytydynę wobec 26,2% dla pacjentów otrzymujących CCR (p 16