Właściwości farmakokinetyczne azacytydyny

Azacytydyna wykazuje charakterystyczny profil farmakokinetyczny, który wpływa na jej dystrybucję, metabolizm i eliminację w organizmie. Zrozumienie tych właściwości jest kluczowe dla optymalnego zastosowania leku w praktyce klinicznej, szczególnie w leczeniu pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi (MDS) oraz innymi wskazaniami hematologicznymi.¹

Wchłanianie

Azacytydyna charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu podskórnym. Po pojedynczej podskórnej dawce 75 mg/m² powierzchni ciała, maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiąga wartość 750 ± 403 ng/ml już po 0,5 godziny od podania.²

Bezwzględna dostępność biologiczna azacytydyny po podaniu podskórnym w porównaniu do podania dożylnego (przy dawce 75 mg/m² pc.) wynosi około 89% na podstawie pola pod krzywą (AUC). Istotną cechą farmakokinetyki azacytydyny jest proporcjonalność parametrów farmakokinetycznych względem stosowanej dawki. Zarówno pole pod krzywą stężenia w czasie (AUC), jak i maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) wykazują przybliżoną proporcjonalność w zakresie dawek od 25 do 100 mg/m² pc.³

Dystrybucja

Po dożylnym podaniu azacytydyny średnia objętość dystrybucji wynosi 76 ± 26 litrów, co wskazuje na dobrą penetrację leku do tkanek. Klirens układowy leku po podaniu dożylnym wynosi 147 ± 47 l/h.⁴

Metabolizm

Badania in vitro wskazują, że w metabolizmie azacytydyny najprawdopodobniej nie uczestniczą główne enzymy metabolizujące leki, takie jak:

• Izoenzymy cytochromu P450 (CYP) – badania na ludzkich frakcjach wątrobowych S9 wykazały, że tworzenie metabolitów azacytydyny jest niezależne od NADPH⁵
• UDP-glukuronozylotransferazy (UGT)⁶
• Sulfotransferazy (SULT)⁷
• Transferazy glutationowe (GST)⁸

Azacytydyna ulega przede wszystkim spontanicznej hydrolizie oraz deaminacji z udziałem deaminazy cytydynowej.⁹

W badaniach na hodowlach ludzkich hepatocytów wykazano, że azacytydyna w stężeniach od 1,0 μM do 100 μM (czyli do około 30-krotnie większych niż stężenia osiągane klinicznie) nie indukuje izoenzymów CYP 1A2, 2C19, 3A4 ani 3A5. Ponadto, azacytydyna w stężeniu do 100 μM nie hamuje izoenzymów P450: 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4. Na podstawie tych danych można wnioskować, że indukcja lub hamowanie enzymów CYP przez azacytydynę w stężeniach osiągalnych klinicznie jest mało prawdopodobne.¹⁰

Eliminacja

Azacytydyna jest eliminowana z organizmu stosunkowo szybko. Średni czas półtrwania eliminacji (t₁/₂) po podaniu podskórnym wynosi 41 ± 8 minut. Przy schemacie dawkowania 75 mg/m² pc. podskórnie raz na dobę przez 7 dni nie obserwuje się kumulacji leku.¹¹

Główną drogą eliminacji azacytydyny i jej metabolitów jest wydalanie nerkowe. Po podaniu znakowanej izotopowo ¹⁴C-azacytydyny drogą dożylną i podskórną odpowiednio 85% i 50% podanej radioaktywności było wykrywane w moczu, natomiast mniej niż 1% w kale.¹²

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież

Właściwości farmakokinetyczne azacytydyny w populacji pediatrycznej były oceniane w kilku badaniach klinicznych.

W badaniu AZA-JMML-001 analizę farmakokinetyczną przeprowadzono u 10 pacjentów z MDS (mediana wieku 13,3 lat, zakres 1,9-15 lat) oraz 18 pacjentów z JMML (mediana wieku 2,1 lat, zakres 0,2-6,9 lat). Obserwacje prowadzono w dniu 7. pierwszego cyklu leczenia.¹³

Po podaniu dożylnym w dawce 75 mg/m² pc. azacytydyna szybko osiągała wartość Cmax w obu grupach (w ciągu 0,083 godziny). Średnie geometryczne wartości Cmax wynosiły:

• 1797,5 ng/ml u pacjentów z MDS
• 1066,3 ng/ml u pacjentów z JMML

Średnie geometryczne wartości AUC₀-∞ wynosiły:

• 606,9 ng·h/ml u pacjentów z MDS
• 240,2 ng·h/ml u pacjentów z JMML

Inne parametry farmakokinetyczne w tych grupach wynosiły:

• Średnia geometryczna objętości dystrybucji: 103,9 l (MDS) i 61,1 l (JMML)
• Średni geometryczny t₁/₂: 0,4 h (MDS) i 0,3 h (JMML)
• Średni geometryczny klirens: 166,4 l/h (MDS) i 148,3 l/h (JMML)

Zaobserwowano umiarkowaną do wysokiej zmienność parametrów farmakokinetycznych między pacjentami zarówno dla wartości AUC, jak i Cmax.¹⁴

Dane farmakokinetyczne z badania AZA-JMML-001 porównano z danymi od sześciu dorosłych pacjentów z MDS, którym podawano azacytydynę dożylnie w dawce 75 mg/m² pc. w ramach badania AZA-2002-BA-002. Średnie wartości Cmax i AUC₀-t azacytydyny były podobne u pacjentów pediatrycznych i dorosłych po podaniu dożylnym (Cmax: 2841 ng/ml vs 2750 ng/ml; AUC₀-t: 882,1 ng·h/ml vs 1025 ng·h/ml).¹⁵

W badaniu AZA-AML-004 przeprowadzono analizę farmakokinetyczną u sześciu pacjentów pediatrycznych z ostrą białaczką szpikową (AML), których mediana wieku wynosiła 6,7 lat (zakres 2-12 lat). Po podaniu wielokrotnych dawek 100 mg/m² pc. średnie geometryczne wartości w dniu 7. pierwszego cyklu leczenia wynosiły:

• Cmax: 1557 ng/ml (współczynnik zmienności 201,6%)
• AUC₀-tau: 899,6 ng·h/ml (współczynnik zmienności 87,8%)
• Mediana czasu do osiągnięcia Cmax: 0,090 godziny
• Średnia geometryczna t₁/₂: 0,380 godziny
• Średnia geometryczna klirensu: 127,2 l/h
• Średnia geometryczna objętości dystrybucji: 70,2 l

Ekspozycja na azacytydynę u dzieci z nawrotem molekularnym AML po CR1 była porównywalna z ekspozycją u dzieci z MDS i JMML oraz u dorosłych z MDS.¹⁶

Zaburzenia czynności nerek

Zaburzenia czynności nerek nie mają istotnego klinicznie wpływu na ekspozycję farmakokinetyczną azacytydyny po pojedynczym ani wielokrotnym podaniu podskórnym. Po podaniu podskórnym pojedynczej dawki 75 mg/m² pc., średnie wartości ekspozycji (AUC i Cmax) zwiększały się u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w następujący sposób:

Należy jednak podkreślić, że mimo tych wzrostów, ekspozycja na lek mieściła się w zakresie wartości obserwowanych u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Dlatego azacytydyna może być podawana pacjentom z zaburzeniami czynności nerek bez początkowego dostosowania dawki, pod warunkiem monitorowania pod kątem toksyczności.¹⁷

Inne grupy pacjentów

Nie przeprowadzono formalnych badań oceniających wpływ następujących czynników na farmakokinetykę azacytydyny:

• Niewydolność wątroby
• Płeć
• Wiek
• Rasa
• Znane polimorfizmy deaminazy cytydynowej

Brak zatem danych dotyczących potencjalnych różnic w farmakokinetyce azacytydyny w tych grupach pacjentów.¹⁸