Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania azacytydyny

Stosowanie azacytydyny wymaga ścisłego nadzoru medycznego ze względu na liczne potencjalne działania niepożądane, które mogą wystąpić w trakcie terapii. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące bezpiecznego stosowania leku Azacitidine Pharmascience oraz środków ostrożności, które należy podjąć podczas leczenia pacjentów.¹

Toksyczność hematologiczna

Leczenie azacytydyną wiąże się z występowaniem zaburzeń hematologicznych, w szczególności niedokrwistości, neutropenii i trombocytopenii. Objawy te są szczególnie nasilone w czasie pierwszych 2 cykli terapii. W celu monitorowania odpowiedzi na leczenie oraz obserwacji potencjalnej toksyczności konieczne jest regularne wykonywanie pełnej morfologii krwi, przy czym minimum to badanie przed każdym cyklem leczenia.²

Po zastosowaniu zalecanej dawki w pierwszym cyklu, może być konieczna modyfikacja dawkowania w kolejnych cyklach, oparta na wartościach nadiru i odpowiedzi hematologicznej. W zależności od wyników badań możliwe jest zmniejszenie dawki lub opóźnienie jej podania.³

Istotne jest, aby odpowiednio poinstruować pacjentów o konieczności niezwłocznego zgłaszania epizodów gorączkowych, które mogą świadczyć o rozwoju infekcji na tle neutropenii. Zarówno pacjenci, jak i lekarze prowadzący powinni zwracać szczególną uwagę na wszelkie objawy przedmiotowe i podmiotowe krwawienia, które mogą świadczyć o trombocytopenii.⁴

Zaburzenia czynności wątroby

Należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania azacytydyny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Nie przeprowadzono formalnych badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku w tej grupie pacjentów. Odnotowano przypadki postępującej śpiączki wątrobowej i zgonów u pacjentów z rozległym obciążeniem nowotworem leczonych azacytydyną, szczególnie gdy wyjściowe stężenie albuminy w surowicy wynosiło poniżej 30 g/l.⁵

Azacytydyna jest bezwzględnie przeciwwskazana u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi wątroby.⁶

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów leczonych azacytydyną zaobserwowano różnego stopnia zaburzenia czynności nerek – od podwyższonego stężenia kreatyniny w surowicy, przez niewydolność nerek, aż po zgon. Szczególnie narażeni są pacjenci, u których azacytydyna stosowana jest dożylnie w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami.⁷

Udokumentowano występowanie nerkowej kwasicy cewkowej u pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową (CML) leczonych azacytydyną w połączeniu z etopozydem. Stan ten charakteryzuje się:

• Zmniejszeniem stężenia wodorowęglanów w surowicy poniżej 20 mmol/l⁸
• Obecnością zasadowego moczu⁹
• Hipokaliemią (stężenie potasu w surowicy poniżej 3 mmol/l)¹⁰

W przypadku stwierdzenia niewyjaśnionego spadku stężenia wodorowęglanów w surowicy poniżej 20 mmol/l, zwiększenia stężenia kreatyniny lub azotu mocznikowego (BUN), należy rozważyć redukcję dawki azacytydyny lub opóźnienie jej podania.¹¹

Pacjentów należy poinstruować o konieczności natychmiastowego zgłaszania personelowi medycznemu wystąpienia skąpomoczu lub bezmoczu, które mogą świadczyć o rozwijającej się niewydolności nerek.¹²

Chociaż nie odnotowano istotnych klinicznie różnic w częstości występowania działań niepożądanych między pacjentami z prawidłową i zaburzoną czynnością nerek, pacjenci z zaburzeniami czynności nerek wymagają ścisłej obserwacji pod kątem toksyczności. Jest to spowodowane faktem, że azacytydyna i jej metabolity są wydalane głównie przez nerki.¹³

Monitorowanie parametrów laboratoryjnych

Przed rozpoczęciem terapii azacytydyną oraz przed każdym kolejnym cyklem leczenia konieczne jest przeprowadzenie następujących badań laboratoryjnych:¹⁴

• Próby czynnościowe wątroby – umożliwiają ocenę funkcji hepatocytów i wykrycie potencjalnych zaburzeń czynności wątroby
• Stężenie kreatyniny w surowicy – marker filtracji kłębuszkowej, pozwalający na ocenę funkcji nerek
• Stężenie wodorowęglanów w surowicy – umożliwia wykrycie kwasicy metabolicznej
• Pełna morfologia krwi – ocena parametrów hematologicznych, pozwalająca na monitorowanie odpowiedzi na leczenie i potencjalnej toksyczności

Morfologię krwi należy wykonywać przed rozpoczęciem leczenia oraz tak często, jak to jest konieczne do monitorowania odpowiedzi i toksyczności, jednak nie rzadziej niż przed każdym cyklem leczenia.¹⁵

Choroby serca i płuc

Bezpieczeństwo stosowania azacytydyny u pacjentów z ciężką zastoinową niewydolnością serca, klinicznie niestabilną chorobą serca lub chorobą płuc nie zostało w pełni ustalone, ponieważ pacjenci z tymi schorzeniami byli wykluczeni z głównych badań rejestracyjnych (AZA PH GL 2003 CL 001 oraz AZA-AML-001).¹⁶

Najnowsze badania kliniczne, w których uczestniczyli pacjenci z chorobami serca i płuc w wywiadzie, wykazały istotny wzrost częstości występowania zdarzeń kardiologicznych związanych ze stosowaniem azacytydyny.¹⁷

W związku z powyższym zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności podczas przepisywania azacytydyny pacjentom z chorobami układu sercowo-naczyniowego i oddechowego. Wskazane jest przeprowadzenie oceny wydolności krążeniowo-oddechowej zarówno przed rozpoczęciem, jak i w trakcie leczenia.¹⁸

Martwicze zapalenie powięzi

U pacjentów leczonych azacytydyną zgłaszano przypadki martwiczego zapalenia powięzi, w tym przypadki zakończone zgonem. Ta poważna infekcja tkanek miękkich wymaga natychmiastowej interwencji medycznej.¹⁹

W przypadku rozpoznania martwiczego zapalenia powięzi należy:²⁰

• Natychmiast przerwać stosowanie azacytydyny
• Bezzwłocznie wdrożyć właściwe leczenie obejmujące najczęściej:
  • Szerokowidmową antybiotykoterapię
  • Chirurgiczne oczyszczenie rany
  • Intensywne leczenie wspomagające

Zespół rozpadu guza

Zespół rozpadu guza (TLS) stanowi zagrożenie przede wszystkim dla pacjentów ze znaczną masą nowotworu przed rozpoczęciem leczenia azacytydyną. Pacjenci z grupy ryzyka wymagają starannego monitorowania oraz wdrożenia odpowiednich środków ostrożności.²¹

Środki zapobiegawcze w przypadku ryzyka TLS mogą obejmować:

• Odpowiednie nawodnienie pacjenta przed i w trakcie leczenia
• Monitorowanie parametrów biochemicznych (elektrolity, mocznik, kreatynina, kwas moczowy)
• Profilaktyczne stosowanie allopurynolu
• W przypadku wystąpienia TLS – zastosowanie farmakologicznej korekty zaburzeń biochemicznych

Zespół różnicowania

U pacjentów otrzymujących azacytydynę do wstrzykiwań zgłaszano przypadki zespołu różnicowania, znanego także jako zespół kwasu retinowego. Jest to poważne powikłanie, które może prowadzić do zgonu.²²

Objawy kliniczne zespołu różnicowania mogą obejmować:²³

• Niewydolność oddechową
• Nacieki w płucach
• Gorączkę
• Wysypkę skórną
• Obrzęk płuc
• Obrzęk obwodowy
• Szybki przyrost masy ciała
• Wysięk do opłucnej
• Wysięk do osierdzia
• Niedociśnienie
• Zaburzenia czynności nerek

W przypadku wystąpienia pierwszych objawów przedmiotowych i podmiotowych wskazujących na zespół różnicowania należy:²⁴

• Rozważyć leczenie dużymi dawkami dożylnych kortykosteroidów
• Monitorować parametry hemodynamiczne pacjenta
• Rozważyć czasowe przerwanie stosowania azacytydyny do czasu ustąpienia objawów²⁵
• W przypadku ponownego wystąpienia objawów po wznowieniu leczenia, zachować szczególną ostrożność