Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne badania nad azacytydyną dostarczyły istotnych informacji dotyczących potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem tego leku. Badania te objęły ocenę genotoksyczności, potencjału rakotwórczego oraz wpływ na reprodukcję i rozwój płodu.

Genotoksyczność

Azacytydyna wykazuje znaczący potencjał genotoksyczny w badaniach in vitro. Substancja indukuje mutacje genów oraz aberracje chromosomowe zarówno w układach komórkowych bakterii, jak i ssaków ¹. Te dane wskazują na potencjalne ryzyko uszkodzenia materiału genetycznego, co może mieć znaczenie przy długotrwałym stosowaniu leku.

Potencjał rakotwórczy

Ocena potencjalnego działania rakotwórczego azacytydyny została przeprowadzona na modelach mysich i szczurzych. Wyniki tych badań wykazały zdolność leku do indukcji nowotworów w różnych tkankach i narządach.

Badania na myszach wykazały, że azacytydyna podawana dootrzewnowo powodowała:

• Nowotwory układu krwiotwórczego u samic myszy po podawaniu 3 razy na tydzień przez 52 tygodnie ²
• Zwiększoną częstość występowania guzów w układzie chłonno-siateczkowym po podawaniu dootrzewnowym przez 50 tygodni ³
• Zwiększoną częstość występowania guzów w płucach ⁴
• Zwiększoną częstość występowania guzów w sutkach ⁵
• Zwiększoną częstość występowania guzów skóry ⁶

W modelu szczurzym stwierdzono zwiększoną częstość występowania guzów jądra po ekspozycji na azacytydynę ⁷. Dane te wskazują na szeroki zakres potencjalnych efektów rakotwórczych azacytydyny w różnych tkankach w zależności od gatunku, płci i długości ekspozycji.

Toksyczność rozwojowa

Badania embriotoksyczności azacytydyny dostarczyły istotnych informacji o potencjalnym wpływie leku na rozwijający się płód. Po pojedynczym wstrzyknięciu dootrzewnowym azacytydyny podczas organogenezy, zaobserwowano częstość występowania wewnątrzmacicznej śmierci płodu wynoszącą 44% (zwiększona resorpcja) ⁸.

Wpływ azacytydyny na rozwój płodu różnił się w zależności od gatunku i czasu ekspozycji:

• U myszy podanie azacytydyny podczas lub przed zamknięciem podniebienia twardego prowadziło do nieprawidłowości rozwojowych w mózgu ⁹
• U szczurów azacytydyna nie wywoływała działań niepożądanych, gdy była podawana przed implantacją ¹⁰
• Azacytydyna była wyraźnie embriotoksyczna, gdy podawano ją szczurom podczas organogenezy ¹¹

Nieprawidłowości płodu obserwowane podczas organogenezy u szczurów eksponowanych na azacytydynę obejmowały szerokie spektrum wad rozwojowych:

• Nieprawidłowości ośrodkowego układu nerwowego (OUN) takie jak egzencefalia i przepuklina mózgowa ¹²
• Anomalie kończyn w tym:
  • Mikromelia (niedorozwój kończyn) ¹³
  • Deformacje stóp ¹⁴
  • Syndaktylia (zrośnięcie palców) ¹⁵
  • Oligodaktylia (zmniejszona liczba palców) ¹⁶
• Inne nieprawidłowości rozwojowe:
  • Mikroftalmia (niedorozwój gałki ocznej) ¹⁷
  • Mikrognatia (niedorozwój żuchwy) ¹⁸
  • Wytrzewienie (przemieszczenie trzewi na zewnątrz jamy brzusznej) ¹⁹
  • Obrzęk ²⁰
  • Nieprawidłowości dotyczące żeber ²¹

Wpływ na płodność

Badania przedkliniczne wykazały znaczący wpływ azacytydyny na płodność, szczególnie u osobników męskich:

• U samców myszy podanie azacytydyny przed kopulacją z samicami nienarażonymi na działanie leku prowadziło do:
  • Zmniejszonej płodności ²²
  • Utraty potomstwa podczas późniejszego rozwoju płodowego ²³
  • Utraty potomstwa w okresie pourodzeniowym ²⁴
• U samców szczurów podanie azacytydyny powodowało:
  • Utratę masy jąder i najądrza ²⁵
  • Zmniejszoną liczbę plemników ²⁶
  • Obniżony współczynnik ciąż u samic pokrytych przez te samce ²⁷
  • Zwiększenie liczby płodów nieprawidłowych ²⁸
  • Zwiększoną liczbę straconych płodów przez pokryte samice ²⁹

Te obserwacje wskazują na istotne ryzyko dla płodności związane ze stosowaniem azacytydyny, które jest dodatkowo podkreślone w informacjach klinicznych (patrz punkt 4.6 charakterystyki produktu leczniczego) ³⁰.