Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Axocar

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Axocar, zawierającego ezetymib i symwastatynę, obejmują wyniki badań przeprowadzonych zarówno dla kombinacji tych substancji, jak i dla każdej z nich osobno. Badania te dostarczają istotnych informacji o potencjalnym ryzyku dla pacjentów i stanowią podstawę do oceny profilu bezpieczeństwa leku przed jego zastosowaniem w praktyce klinicznej.¹

Badania dotyczące łącznego stosowania ezetymibu i symwastatyny

W badaniach przedklinicznych dotyczących jednoczesnego stosowania ezetymibu i symwastatyny zaobserwowane działania toksyczne były zasadniczo podobne do tych wywoływanych przez same statyny. Warto jednak zauważyć, że niektóre działania toksyczne były bardziej nasilone niż te występujące podczas monoterapii statynami, co przypisuje się wystąpieniu interakcji farmakokinetycznych i/lub farmakodynamicznych przy leczeniu skojarzonym. Istotne jest, że w badaniach klinicznych takie interakcje nie były obserwowane.²

Wpływ na mięśnie szkieletowe

U szczurów miopatie (uszkodzenia mięśni) występowały jedynie po narażeniu na dawki znacznie przekraczające dawki terapeutyczne stosowane u ludzi. Dokładniej mówiąc, zmiany te obserwowano przy dawkach około 20-krotnie wyższych od wartości AUC dla symwastatyny i ponad 1800-krotnie wyższych od wartości AUC dla jej aktywnego metabolitu. Badania nie dostarczyły dowodów na to, że równoczesne stosowanie ezetymibu zwiększa ryzyko miopatii wywoływanej przez symwastatynę.³

Wpływ na wątrobę

Podczas jednoczesnego stosowania ezetymibu i statyn u psów (przy narażeniu ≤ 1 × AUC określonego dla ludzi) zaobserwowano wpływ nawet małych dawek na wątrobę. Odnotowano wyraźne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT) bez towarzyszącej martwicy tkanki wątrobowej.⁴

U psów, którym podawano jednocześnie ezetymib i symwastatynę, obserwowano zmiany histopatologiczne wątroby, takie jak:⁵

• Hiperplazja nabłonka dróg żółciowych – nadmierny rozrost komórek wyścielających drogi żółciowe
• Akumulacja barwnika – gromadzenie się pigmentu w komórkach wątroby
• Nacieki komórek jednojądrzastych – obecność komórek zapalnych
• Obecność małych hepatocytów – zmniejszenie rozmiaru komórek wątrobowych

Interesujące jest, że zmiany te nie postępowały w miarę wydłużania czasu podawania leku do 14 miesięcy, a po przerwaniu leczenia obserwowano zazwyczaj ich cofanie się. Zmiany te odpowiadały tym opisywanym podczas stosowania inhibitorów reduktazy HMG-CoA lub wiązały się z uzyskanym u badanych psów bardzo niskim stężeniem cholesterolu.⁶

Wpływ na rozrodczość i potencjał teratogenny

Jednoczesne podawanie ezetymibu i symwastatyny nie wykazywało teratogennego wpływu na szczury. U płodów królików zaobserwowano niewielką liczbę przypadków deformacji układu kostnego, takich jak zrośnięcie kręgów ogonowych i zmniejszenie liczby kręgów ogonowych.⁷

Potencjał genotoksyczny

W badaniach przeprowadzonych zarówno in vivo, jak i in vitro, stosowanie ezetymibu w monoterapii lub jednocześnie z symwastatyną nie wiązało się z możliwością wystąpienia działań genotoksycznych. Oznacza to, że lek nie wykazuje potencjału uszkadzania materiału genetycznego komórek.⁸

Dane przedkliniczne dotyczące ezetymibu

Badania toksyczności przewlekłej

Badania na zwierzętach dotyczące przewlekłego działania toksycznego ezetymibu nie wykazały istnienia narządów szczególnie zagrożonych takim działaniem. Jednak u psów, którym podawano ezetymib przez okres 4 tygodni w dawce ≥ 0,03 mg/kg na dobę, stwierdzono zwiększenie stężenia cholesterolu w żółci znajdującej się w pęcherzyku żółciowym o 2,5 do 3,5 razy.⁹

Istotne jest, że w badaniu długoterminowym, w którym psom podawano lek w znacznie wyższych dawkach, do 300 mg/kg na dobę przez okres 1 roku, nie stwierdzono zwiększenia zapadalności na kamicę żółciową ani innego negatywnego oddziaływania na wątrobę i drogi żółciowe. Niemniej jednak nie można wykluczyć ryzyka powstawania kamieni żółciowych u ludzi w przypadku stosowania ezetymibu w dawkach terapeutycznych, ponieważ mechanizmy metaboliczne mogą się różnić między gatunkami.¹⁰

Potencjał rakotwórczy

Wyniki długotrwałych badań dotyczących działania rakotwórczego ezetymibu były negatywne, co oznacza, że substancja ta nie wykazywała potencjału do wywoływania nowotworów w testach przedklinicznych.¹¹

Wpływ na rozrodczość

Ezetymib nie miał wpływu na płodność samic i samców szczurów. W badaniach nie wykryto działania teratogennego (wywołującego wady rozwojowe) u szczurów i królików, ani negatywnego wpływu na rozwój przedurodzeniowy i pourodzeniowy. Należy jednak zaznaczyć, że ezetymib stosowany w dawkach wielokrotnych wynoszących 1000 mg/kg na dobę przenikał przez barierę łożyskową u ciężarnych samic szczurów i królików, co wskazuje na potencjalną ekspozycję płodu na tę substancję.¹²

Dane przedkliniczne dotyczące symwastatyny

W oparciu o konwencjonalne badania na zwierzętach, dotyczące farmakodynamiki, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz rakotwórczości stwierdzono, że dla pacjenta nie występuje inne zagrożenie poza tym, jakie może wyniknąć z samego mechanizmu działania symwastatyny. Jest to istotne, ponieważ wskazuje, że obserwowane efekty uboczne są przewidywalne i związane z głównym efektem farmakologicznym leku – hamowaniem syntezy cholesterolu.¹³

Wpływ na rozrodczość

Po podaniu maksymalnej tolerowanej dawki symwastatyny, zarówno u szczurów jak i królików, nie stwierdzono zniekształceń płodów. Ponadto, nie zaobserwowano wpływu na płodność, funkcje rozrodcze oraz rozwój noworodków, co sugeruje dobry profil bezpieczeństwa symwastatyny w kontekście potencjalnego stosowania w okresie reprodukcyjnym.¹⁴