Właściwości farmakokinetyczne
Axocar 10 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Badania farmakokinetyczne dla leku Axocar wykazały brak istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych podczas jednoczesnego stosowania ezetymibu i symwastatyny. Stosowanie skojarzenia tych substancji w postaci produktu Axocar wykazuje biorównoważność z jednoczesnym stosowaniem obu składników aktywnych w formie oddzielnych preparatów.¹

Wchłanianie

Ezetymib po podaniu doustnym jest szybko wchłaniany i w znacznym stopniu sprzęgany do postaci czynnego farmakologicznie glukuronidu fenolowego (glukuronid ezetymibu). Średnie maksymalne stężenia (Cmax) we krwi występują w ciągu 1-2 godzin dla glukuronidu ezetymibu i w ciągu 4-12 godzin dla ezetymibu w formie niezmienionej. Ze względu na niemal całkowitą nierozpuszczalność ezetymibu w roztworach wodnych zdatnych do wstrzykiwań, nie jest możliwe określenie jego bezwzględnej biodostępności. Istotnym aspektem farmakokinetyki ezetymibu jest fakt, że przyjmowanie pokarmów (zarówno o dużej, jak i małej zawartości tłuszczu) nie wpływa na biodostępność substancji podczas stosowania w postaci tabletek 10 mg.²

W przypadku symwastatyny, po podaniu doustnym wchłanianie beta-hydroksykwasu do krążenia ogólnego jest mniejsze niż 5% dawki, co wynika ze znacznego wychwytu tej substancji w wątrobie. Głównymi metabolitami symwastatyny obecnymi w ludzkim osoczu są beta-hydroksykwas oraz 4 dodatkowe aktywne metabolity. Interesującą obserwacją jest fakt, że profil osoczowy aktywnych i całkowitych inhibitorów nie zależy od tego, czy symwastatyna została podana bezpośrednio przed posiłkiem testowym, czy na czczo.³

Dystrybucja

Ezetymib oraz jego aktywny metabolit (glukuronid ezetymibu) charakteryzują się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza – ezetymib wiąże się z białkami ludzkiego osocza w 99,7%, a glukuronid ezetymibu w 88-92%.⁴

Symwastatyna i jej aktywny metabolit beta-hydroksykwas również wykazują wysokie powinowactwo do białek osocza, wiążąc się z nimi w około 95%. Analizy farmakokinetyczne po podaniu pojedynczych i wielokrotnych dawek symwastatyny nie wykazały kumulacji leku po wielokrotnym podaniu. We wszystkich przeprowadzonych badaniach farmakokinetycznych maksymalne stężenie inhibitorów w osoczu występowało między 1,3 a 2,4 godziną po podaniu dawki.⁵

Metabolizm

Ezetymib podlega metabolizmowi głównie w jelicie cienkim i wątrobie poprzez sprzęganie z kwasem glukuronowym (reakcja II fazy), a następnie jest wydalany z żółcią. U wszystkich badanych gatunków obserwowano jedynie minimalny metabolizm oksydacyjny (reakcja I fazy). W osoczu wykrywane są głównie ezetymib i glukuronid ezetymibu, które stanowią odpowiednio około 10-20% i 80-90% całkowitego stężenia leku w osoczu. Zarówno ezetymib, jak i jego glukuronid są powoli usuwane z osocza w wyniku znacznego krążenia jelitowo-wątrobowego. Okres półtrwania obu związków wynosi około 22 godziny.⁶

Symwastatyna występuje w postaci nieaktywnego laktonu, który in vivo łatwo ulega hydrolizie do aktywnego metabolitu – beta-hydroksykwasu, będącego silnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA. Proces hydrolizy odbywa się głównie w wątrobie, natomiast w osoczu ludzkim przebiega bardzo powoli. Symwastatyna jest dobrze wchłaniana i podlega intensywnemu wychwytowi wątrobowemu, który zależy od przepływu krwi przez wątrobę. Głównym miejscem działania symwastatyny jest wątroba, skąd jej metabolity są wydzielane z żółcią. W rezultacie dostępność aktywnej formy leku w układzie krążenia ogólnym jest bardzo mała. Po dożylnym podaniu metabolitu beta-hydroksykwasu, jego okres półtrwania wynosił przeciętnie 1,9 godziny.⁷

Eliminacja

Ezetymib po podaniu doustnym jest wydalany głównie ze stolcem. W badaniach z zastosowaniem ezetymibu znakowanego izotopem promieniotwórczym [¹⁴C] (dawka 20 mg) stwierdzono, że całkowity ezetymib w osoczu krwi stanowił około 93% całkowitej aktywności promieniotwórczej. W 10-dniowej zbiórce około 78% podanej dawki izotopu wykryto w stolcu, a 11% w moczu. Po 48 godzinach od podania nie stwierdzono już wykrywalnego poziomu aktywności promieniotwórczej w osoczu.⁸

Symwastatyna w postaci kwasu symwastatyny jest aktywnie transportowana do hepatocytów przez białko transportujące OATP1B1. Symwastatyna jest ponadto substratem transportera pompy lekowej – białka warunkującego oporność w raku piersi (BCRP). Po doustnym podaniu znakowanej symwastatyny, w ciągu 96 godzin około 13% dawki zostaje wydalone z moczem, a 60% z kałem. Zawartość wykryta w kale odpowiada zarówno wchłoniętym metabolitom, które zostały wydzielone z żółcią, jak i niewchłoniętemu lekowi. Po dożylnym podaniu metabolitu beta-hydroksykwasu, przeciętnie tylko 0,3% dawki podanej dożylnie było wydalane z moczem w postaci inhibitorów.⁹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Populacja pediatryczna

Badania wykazały, że wchłanianie i metabolizm ezetymibu u dzieci i młodzieży (10-18 lat) są zbliżone do wartości obserwowanych u dorosłych. Po przeliczeniu na całkowity ezetymib, nie stwierdzono znamiennych różnic pod względem właściwości farmakokinetycznych pomiędzy młodzieżą a pacjentami dorosłymi. Warto podkreślić, że dla populacji dzieci w wieku poniżej 10 lat brak jest danych dotyczących farmakokinetyki leku. Doświadczenie kliniczne stosowania produktu Axocar u dzieci i młodzieży obejmuje pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną lub sitosterolemią.<sup data-drug="Axocar" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Wchłanianie i metabolizm ezetymibu są zbliżone u dzieci i młodzieży (10 do 18 lat) oraz u dorosłych. Nie stwierdzono znamiennych różnic pod względem właściwości farmakokinetycznych pomiędzy młodzieżą a dorosłymi w przeliczeniu na całkowity ezetymib. Brak danych dotyczących właściwości farmakokinetycznych w populacji dzieci w wieku 10

Pacjenci w podeszłym wieku

U osób w wieku podeszłym (≥65 lat) stężenie ezetymibu całkowitego w osoczu krwi jest około 2 razy większe niż u osób młodych (18-45 lat). Pomimo tej różnicy, zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL-C oraz profil bezpieczeństwa są porównywalne podczas stosowania ezetymibu zarówno u osób w podeszłym wieku, jak i u osób młodszych.¹¹

Zaburzenia czynności wątroby

Po podaniu ezetymibu w pojedynczej dawce 10 mg pacjentom z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (5-6 punktów wg skali Child-Pugh), średnia wartość AUC całkowitego ezetymibu była około 1,7-krotnie większa w porównaniu z osobami zdrowymi. W 14-dniowym badaniu z zastosowaniem wielokrotnych dawek leku (10 mg na dobę) u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7-9 punktów wg skali Child-Pugh) stwierdzono około 4-krotne zwiększenie średniego AUC całkowitego ezetymibu pomiędzy dobą 1. i 14. w porównaniu z osobami zdrowymi. W przypadku pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczne dostosowanie dawkowania. Ze względu na nieznany wpływ zwiększonego narażenia na ezetymib u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (>9 punktów wg skali Child-Pugh), nie zaleca się stosowania ezetymibu w tych grupach pacjentów. ^{9 punktów wg skali Child-Pugh) nie zaleca się stosowania ezetymibu u tych pacjentów (patrz punkty 4.2 i 4.4).”>12}

Zaburzenia czynności nerek

W badaniach farmakokinetycznych ezetymibu u pacjentów z ciężką chorobą nerek (n=8, średni CrCl ≤30 ml/min) po podaniu pojedynczej dawki 10 mg, średnie AUC całkowitego ezetymibu zwiększyło się około 1,5-krotnie w porównaniu z osobami zdrowymi (n=9). U pacjenta po przeszczepieniu nerki, otrzymującego wiele leków, w tym cyklosporynę, stężenie ezetymibu całkowitego zwiększyło się aż 12-krotnie.¹³

W przypadku symwastatyny, u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) stężenia całkowite inhibitorów w osoczu po podaniu pojedynczej dawki inhibitora reduktazy HMG-CoA były około 2-krotnie większe niż u zdrowych ochotników.<sup data-drug="Axocar" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W badaniu, w którym uczestniczyli pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 14

Różnice związane z płcią

U kobiet stwierdzono nieco większe (około <20%) stężenia całkowitego ezetymibu w osoczu niż u mężczyzn. Pomimo tej różnicy nie zaobserwowano różnic pod względem zmniejszenia stężenia cholesterolu LDL ani profilu bezpieczeństwa między mężczyznami i kobietami leczonymi ezetymibem.<sup data-drug="Axocar" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U kobiet stwierdzono nieco większe (około 15

Polimorfizm genetyczny

Badania genetyczne wykazały istotny wpływ polimorfizmu genu SLCO1B1 na farmakokinetykę symwastatyny. Osoby posiadające allel c.521T>C genu SLCO1B1 charakteryzują się mniejszą aktywnością białka transportującego OATP1B1. Średnia ekspozycja (AUC) na główny aktywny metabolit, kwas symwastatyny, ma wartość 120% u heterozygotycznych nosicieli allelu C (CT) oraz aż 221% u nosicieli homozygotycznych (CC) w stosunku do pacjentów o genotypie TT (najbardziej powszechnym). W populacji europejskiej allel C występuje z częstotliwością 18%. U pacjentów z tym polimorfizmem genu SLCO1B1 występuje zwiększone ryzyko ekspozycji na kwas symwastatyny, co może prowadzić do zwiększonego ryzyka wystąpienia rabdomiolizy.^{C genu SLCO1B1 mają mniejszą aktywność białka transportującego OATP1B1. Średnia ekspozycja (AUC) na główny aktywny metabolit, kwas symwastatyny, ma wartość 120% u heterozygotycznych nosicieli allelu C (CT) oraz 221% u nosicieli homozygotycznych (CC) w stosunku do pacjentów o najbardziej powszechnym genotypie (TT). W populacji europejskiej allel C występuje z częstotliwością 18%. U pacjentów z polimorfizmem genu SLCO1B1 występuje ryzyko zwiększonej ekspozycji na kwas symwastatyny, co prowadzić może do zwiększenia ryzyka wystąpienia rabdomiolizy (patrz punkt 4.4).”>16}