Interakcje leku
Axocar 10 mg + 10 mg

Interakcje z innymi produktami leczniczymi – mechanizmy ogólne

Potencjalne interakcje produktu leczniczego Axocar (ezetymib + symwastatyna) z innymi lekami mogą wynikać z wielu mechanizmów. Produkty lecznicze lub preparaty ziołowe hamujące enzymy (szczególnie CYP3A4) oraz szlaki transporterów (np. OATP1B) mogą znacząco zwiększać stężenie symwastatyny i kwasu symwastatyny w osoczu, co prowadzi do podwyższonego ryzyka wystąpienia miopatii i/lub rabdomiolizy¹.

Podczas stosowania produktu Axocar należy zapoznać się z informacjami o wszystkich jednocześnie przyjmowanych lekach w celu oceny potencjalnych interakcji i ewentualnego dostosowania dawkowania lub schematu leczenia².

Interakcje farmakodynamiczne

Szczególną uwagę należy zwrócić na interakcje z produktami leczniczymi obniżającymi stężenie lipidów, które same w sobie mogą powodować miopatię. Ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy, znacząco wzrasta podczas jednoczesnego stosowania symwastatyny z fibratami. Dodatkowo, interakcja farmakokinetyczna symwastatyny z gemfibrozylem powoduje zwiększenie stężenia symwastatyny w osoczu³.

Rzadko obserwowano przypadki miopatii i/lub rabdomiolizy związane z przyjmowaniem symwastatyny jednocześnie z niacyną (kwasem nikotynowym) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥1 g/dobę)⁴.

Fibraty mogą zwiększać wydalanie cholesterolu do żółci, co prowadzi do kamicy żółciowej. W badaniach przedklinicznych wykazano, że ezetymib zwiększał stężenie cholesterolu w pęcherzyku żółciowym. Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu Axocar z fibratami⁵.

Interakcje farmakokinetyczne

Wpływ innych leków na ezetymib z symwastatyną

Niacyna: W badaniu z udziałem zdrowych osób dorosłych, jednoczesne stosowanie ezetymibu i symwastatyny (10 mg + 20 mg na dobę przez 7 dni) spowodowało niewielki wzrost średniej wartości AUC niacyny (22%) i kwasu nikotynurenowego (19%) podawanych w postaci preparatu NIASPAN. Jednocześnie zaobserwowano zwiększenie wartości AUC ezetymibu (9%), ezetymibu całkowitego (26%), symwastatyny (20%) i kwasu symwastatyny (35%)⁶.

Interakcje dotyczące ezetymibu

Leki zobojętniające: Jednoczesne podawanie leków zobojętniających zmniejsza szybkość wchłaniania ezetymibu, ale nie wpływa na jego biodostępność. Zmniejszenie szybkości wchłaniania nie jest uznawane za klinicznie istotne⁷.

Kolestyramina: Jednoczesne podawanie kolestyraminy zmniejsza średnią wartość AUC ezetymibu całkowitego (ezetymib + glukuronid ezetymibu) o około 55%. Efekt zwiększonej redukcji stężenia cholesterolu LDL po włączeniu ezetymibu i symwastatyny do leczenia kolestyraminą może ulec osłabieniu w wyniku tej interakcji⁸.

Cyklosporyna: U pacjentów po przeszczepieniu nerki stosujących cyklosporynę, podanie ezetymibu w dawce jednorazowej 10 mg spowodowało 3,4-krotne zwiększenie średniej wartości AUC całkowitego ezetymibu. W innym badaniu, u pacjenta po przeszczepieniu nerki z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, wykazano 12-krotne zwiększenie stężenia całkowitego ezetymibu. Jednoczesne stosowanie produktu Axocar i cyklosporyny jest przeciwwskazane¹⁰.

Interakcje dotyczące symwastatyny

Symwastatyna jest substratem cytochromu P450 3A4. Silne inhibitory tego enzymu znacząco zwiększają ryzyko miopatii i rabdomiolizy przez podwyższenie stężenia inhibitorów reduktazy HMG-CoA w osoczu. Do takich inhibitorów należą m.in.: itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy wirusa HIV, boceprewir, telaprewir, nefazodon i produkty zawierające kobicystat¹¹.

Jednoczesne podanie itrakonazolu powoduje ponad 10-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny, a telitromycyna wywołuje 11-krotny wzrost narażenia¹².

Tikagrelor: Jednoczesne stosowanie symwastatyny z tikagrelorem powodowało zwiększenie Cmax symwastatyny o 81% i AUC o 56% oraz zwiększenie Cmax kwasu symwastatyny o 64% i jego AUC o 52%. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tikagreloru z symwastatyną w dawkach większych niż 40 mg¹³.

Flukonazol: Zgłaszano rzadkie przypadki rabdomiolizy związane z jednoczesnym stosowaniem symwastatyny i flukonazolu¹⁴.

Amiodaron: Ryzyko miopatii i rabdomiolizy zwiększone jest podczas jednoczesnego stosowania amiodaronu z symwastatyną. W badaniu klinicznym odnotowano wystąpienie miopatii u 6% pacjentów otrzymujących symwastatynę w dawce 80 mg i amiodaron. U pacjentów otrzymujących jednocześnie amiodaron, dawka produktu Axocar nie powinna być większa niż 10 mg + 20 mg na dobę¹⁵.

Leki blokujące kanał wapniowy:

• Werapamil: Ryzyko miopatii i rabdomiolizy zwiększone jest podczas jednoczesnego stosowania werapamilu z symwastatyną. Jednoczesne podawanie symwastatyny z werapamilem powoduje 2,3-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny. U pacjentów otrzymujących jednocześnie werapamil, dawka produktu Axocar nie powinna być większa niż 10 mg + 20 mg na dobę¹⁶.
• Diltiazem: Ryzyko miopatii i rabdomiolizy zwiększone jest podczas jednoczesnego stosowania diltiazemu z symwastatyną. Jednoczesne podawanie symwastatyny z diltiazemem powoduje 2,7-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny. Dawka produktu Axocar u pacjentów otrzymujących jednocześnie diltiazem nie powinna być większa niż 10 mg + 20 mg na dobę¹⁷.
• Amlodypina: U pacjentów przyjmujących amlodypinę jednocześnie z symwastatyną ryzyko rozwoju miopatii jest większe. Jednoczesne podawanie amlodypiny powoduje 1,6-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny. U pacjentów otrzymujących jednocześnie amlodypinę, dawka produktu Axocar nie powinna być większa niż 10 mg + 20 mg na dobę¹⁸.

Sok grejpfrutowy: Sok grejpfrutowy hamuje cytochrom P450 3A4. Jednoczesne spożywanie dużych ilości soku grejpfrutowego (ponad 1 l na dobę) i symwastatyny powoduje 7-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny. Należy unikać picia soku grejpfrutowego podczas stosowania produktu Axocar¹⁹.

Kolchicyna: U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zgłaszano przypadki miopatii i rabdomiolizy podczas jednoczesnego stosowania kolchicyny i symwastatyny. Zalecane jest uważne monitorowanie pacjentów przyjmujących jednocześnie oba te leki²⁰.

Ryfampicyna: Ryfampicyna jest silnym induktorem CYP3A4, więc u pacjentów długotrwale leczonych ryfampicyną (np. leczenie gruźlicy) może nastąpić utrata skuteczności symwastatyny. W badaniu farmakokinetycznym wielkość pola pod krzywą (AUC) dla kwasu symwastatyny zmniejszyła się o 93% podczas jednoczesnego stosowania ryfampicyny²¹.

Daptomycyna: Ryzyko miopatii i/lub rabdomiolizy może być zwiększone podczas jednoczesnego podawania inhibitorów reduktazy HMG-CoA i daptomycyny. Należy rozważyć tymczasowe przerwanie stosowania produktu Axocar u pacjentów przyjmujących daptomycynę, chyba że korzyści z jednoczesnego podawania przewyższają ryzyko²².

Wpływ ezetymibu z symwastatyną na farmakokinetykę innych leków

Ezetymib: W badaniach przedklinicznych wykazano, że ezetymib nie indukuje metabolizujących leki enzymów z grupy cytochromu P450. Nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych pomiędzy ezetymibem a lekami metabolizowanymi przez cytochromy P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 i 3A4 lub N-acetylotransferazę²³.

Substancje przeciwzakrzepowe: Jednoczesne stosowanie ezetymibu (10 mg raz na dobę) nie miało istotnego wpływu na biodostępność warfaryny i czas protrombinowy. Jednakże istnieją doniesienia z okresu po wprowadzeniu leku do obrotu dotyczące zwiększenia wartości INR u pacjentów stosujących warfarynę lub fluindion, u których dołączono leczenie ezetymibem. W przypadku stosowania produktu Axocar jednocześnie z warfaryną, inną substancją przeciwzakrzepową z grupy pochodnych kumaryny lub fluindionem należy odpowiednio monitorować wartości INR²⁴.

Symwastatyna: Symwastatyna nie wpływa hamująco na cytochrom P450 3A4, dlatego nie wpływa na stężenie w osoczu substancji metabolizowanych przez ten enzym²⁵.

Doustne leki przeciwzakrzepowe: W badaniach klinicznych symwastatyna w dawce 20-40 mg na dobę umiarkowanie nasilała działanie substancji przeciwzakrzepowych z grupy pochodnych kumaryny. Czas protrombinowy, wyrażony jako INR, zwiększył się z wartości 1,7 do 1,8 u zdrowych ochotników oraz z 2,6 do 3,4 u pacjentów z hipercholesterolemią. U pacjentów przyjmujących substancje przeciwzakrzepowe z grupy pochodnych kumaryny należy ocenić czas protrombinowy przed rozpoczęciem stosowania produktu Axocar, jak i często w początkowym okresie leczenia²⁶.

Interakcje z alkoholem

Nie przeprowadzono specyficznych badań dotyczących interakcji produktu Axocar z alkoholem. Jednakże, należy wziąć pod uwagę następujące czynniki:

• Metabolizm wątrobowy: Zarówno alkohol, jak i symwastatyna są metabolizowane w wątrobie. Przewlekłe spożywanie alkoholu może zwiększać aktywność enzymów wątrobowych, w tym CYP3A4, który jest głównym enzymem metabolizującym symwastatynę. To może teoretycznie prowadzić do zmniejszenia stężenia symwastatyny w osoczu i potencjalnie zmniejszać jej skuteczność.
• Hepatotoksyczność: Jednoczesne spożywanie alkoholu i stosowanie statyn może zwiększać ryzyko uszkodzenia wątroby. Zarówno alkohol, jak i statyny mogą wykazywać działanie hepatotoksyczne, a ich jednoczesne stosowanie może nasilać to działanie.
• Miopatia: Istnieje teoretyczna możliwość zwiększonego ryzyka miopatii przy jednoczesnym spożywaniu alkoholu, szczególnie w dużych ilościach, i stosowaniu statyn.

Zaleca się ostrożność i umiarkowanie w spożywaniu alkoholu podczas stosowania produktu Axocar. Pacjenci powinni być poinformowani o potencjalnym zwiększeniu ryzyka działań niepożądanych, szczególnie dotyczących wątroby, przy jednoczesnym spożywaniu alkoholu.

Tabela interakcji

Powyższa tabela zawiera najważniejsze interakcje produktu Axocar z innymi lekami i substancjami. Należy zawsze zapoznać się z pełną charakterystyką produktu leczniczego przed przepisaniem leku pacjentowi stosującemu inne leki oraz monitorować stan pacjenta po rozpoczęciu leczenia, szczególnie w przypadku interakcji o wysokim i bardzo wysokim poziomie ważności²⁷.