Działania niepożądane
Axocar 10 mg + 10 mg

Wprowadzenie do działań niepożądanych leku Axocar

Lek Axocar zawiera dwie substancje czynne: ezetymib i symwastatynę, występujące w różnych kombinacjach dawek (10 mg + 10 mg, 10 mg + 20 mg, 10 mg + 40 mg, 10 mg + 80 mg). Bezpieczeństwo stosowania tego skojarzenia zostało ocenione w badaniach klinicznych obejmujących około 12 000 pacjentów. Działania niepożądane obserwowano zarówno w kontrolowanych badaniach klinicznych, jak i po wprowadzeniu produktu do obrotu.¹

Warto zwrócić uwagę, że profil bezpieczeństwa leku Axocar jest ściśle monitorowany, a dane pochodzą z różnych źródeł, w tym z badań klinicznych porównujących lek z placebo oraz z monoterapią statynami. Przedstawione poniżej działania niepożądane zostały sklasyfikowane według częstości występowania oraz układów i narządów, których dotyczą.²

Klasyfikacja działań niepożądanych

Częstość występowania działań niepożądanych klasyfikuje się według poniższej terminologii:<sup data-drug="Axocar" data-section="Działania niepożądane" title="Częstość występowania działań niepożądanych uszeregowano zgodnie z następującą klasyfikacją: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do <1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 < do 1/1000), bardzo rzadko (3

• Bardzo często: występują u co najmniej 1 na 10 pacjentów (≥ 1/10)
• Często: występują u co najmniej 1 na 100, ale mniej niż u 1 na 10 pacjentów (≥ 1/100 do <1/10)
• Niezbyt często: występują u co najmniej 1 na 1000, ale mniej niż u 1 na 100 pacjentów (≥ 1/1000 do < 1/100)
• Rzadko: występują u co najmniej 1 na 10 000, ale mniej niż u 1 na 1000 pacjentów (≥ 1/10 000 < do 1/1000)
• Bardzo rzadko: występują u mniej niż 1 na 10 000 pacjentów (< 1/10 000), w tym pojedyncze przypadki
• Częstość nieznana: częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych

Szczegółowa charakterystyka działań niepożądanych

Poniżej przedstawiono tabelę zawierającą kompletny wykaz działań niepożądanych obserwowanych podczas stosowania leku Axocar wraz z ich szczegółowym opisem i częstością występowania.⁴

Miopatia i rabdomioliza

Miopatia jest jednym z najważniejszych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem statyn, w tym symwastatyny wchodzącej w skład leku Axocar. W badaniach klinicznych wykazano, że u pacjentów leczonych symwastatyną w dawce 80 mg na dobę miopatia występowała częściej niż u osób przyjmujących 20 mg na dobę (odpowiednio 1,0% w porównaniu z 0,02%).⁵

Szczególnym rodzajem miopatii jest immunozależna miopatia martwicza (IMNM), która bardzo rzadko może wystąpić podczas leczenia statynami lub po jego zakończeniu. Charakteryzuje się ona:⁶

• Utrzymującym się osłabieniem mięśni proksymalnych
• Zwiększoną aktywnością kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymującą się mimo przerwania leczenia statynami
• Biopsia mięśni wykazuje martwiczą miopatię bez istotnego zapalenia
• Poprawa następuje w wyniku stosowania leków immunosupresyjnych

Rabdomioliza jest najcięższą postacią uszkodzenia mięśni, która może prowadzić do ostrej niewydolności nerek. W trakcie stosowania leku Axocar należy zwracać szczególną uwagę na objawy takie jak niewyjaśniony ból mięśni, tkliwość lub osłabienie, zwłaszcza jeśli towarzyszy im gorączka lub złe samopoczucie.⁷

Zaburzenia funkcji wątroby

W badaniach dotyczących leczenia skojarzonego ezetymibem i symwastatyną, częstość występowania istotnego klinicznie zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy krwi (aktywność AlAT i (lub) AspAT ≥ 3x GGN) wynosiła 1,7%. Zwiększenie aktywności aminotransferaz przebiegało zwykle bezobjawowo, nie towarzyszyła mu cholestaza, a wartości enzymów powracały do poziomu wyjściowego po przerwaniu leczenia lub w przypadku kontynuowania leczenia.⁸

Istotne klinicznie zwiększenie aktywności CK (≥10x GGN) zaobserwowano u 0,2% pacjentów leczonych ezetymibem i symwastatyną.⁹

Szczególne populacje pacjentów

Dzieci i młodzież

W badaniu z udziałem młodzieży (w wieku 10 do 17 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (n=248), obserwowano następujące działania niepożądane:¹⁰

• Podwyższenie aktywności AlAT i (lub) AspAT (≥ 3x GGN, nieprzerwanie) – u 3% pacjentów (4 pacjentów) leczonych ezetymibem z symwastatyną w porównaniu z 2% osób (2 pacjentami) z grupy stosującej symwastatynę w monoterapii
• Podwyższenie stężenia CPK (≥ 10x GGN) – u 2% (2 pacjentów) leczonych ezetymibem z symwastatyną i u 0% uczestników z grupy stosującej symwastatynę w monoterapii
• Nie zaobserwowano przypadków miopatii

Pacjenci z chorobą wieńcową

W badaniu IMPROVE-IT z udziałem 18 144 pacjentów z chorobą wieńcową i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie, porównywano leczenie ezetymibem i symwastatyną w dawce 10 mg + 40 mg (n=9067) z monoterapią symwastatyną w dawce 40 mg (n=9077). Mediana okresu obserwacji wynosiła 6,0 lat.¹¹

W tym badaniu obserwowano:<sup data-drug="Axocar" data-section="Działania niepożądane" title="Wskaźnik przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych wynosił 10,6% u pacjentów leczonych ezetymibem i symwastatyną oraz 10,1% u pacjentów leczonych symwastatyną. Częstość występowania miopatii w grupie otrzymującej ezetymib i symwastatynę oraz w grupie otrzymującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 0,2% i 0,1%. Miopatię zdefiniowano, jako niewyjaśnione osłabienie mięśni lub ból ze zwiększoną aktywnością CK w surowicy wynoszącą ≥ 10x GGN lub 2 kolejne epizody zwiększenia aktywności CK wynoszące ≥ 5 i 12

• Zbliżone profile bezpieczeństwa w obu grupach
• Wskaźnik przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych wynosił 10,6% u pacjentów leczonych ezetymibem i symwastatyną oraz 10,1% u pacjentów leczonych symwastatyną
• Częstość występowania miopatii w grupie otrzymującej ezetymib i symwastatynę oraz w grupie otrzymującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 0,2% i 0,1%
• Częstość występowania rabdomiolizy wynosiła odpowiednio 0,1% w grupie otrzymującej ezetymib i symwastatynę oraz 0,2% w grupie otrzymującej symwastatynę
• Częstość występowania kolejnych wzrostów poziomu transaminaz (≥ 3x GGN) wynosiła odpowiednio 2,5% w grupie otrzymującej ezetymib i symwastatynę oraz 2,3% w grupie otrzymującej symwastatynę
• Działania niepożądane ze strony pęcherzyka żółciowego zgłoszono u 3,1% pacjentów z grupy otrzymującej ezetymib i symwastatynę oraz u 3,5% pacjentów z grupy leczonej symwastatyną
• Nowotwór zdiagnozowano odpowiednio u 9,4% i 9,5% pacjentów

Pacjenci z przewlekłą chorobą nerek

W badaniu SHARP (Study of Heart and Renal Protection) z udziałem ponad 9000 pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, porównywano leczenie ezetymibem i symwastatyną w dawce 10 mg + 20 mg na dobę (n=4650) z placebo (n=4620). Średni okres obserwacji wynosił 4,9 roku.¹³

W tym badaniu: ^{3x GGN) stwierdzono u 0,7% pacjentów leczonych ezetymibem i symwastatyną w porównaniu z 0,6% pacjentów przyjmujących placebo”>14}

• Rejestrowano tylko ciężkie działania niepożądane i przypadki rezygnacji z powodu wystąpienia jakichkolwiek działań niepożądanych
• Częstość przerywania leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych była porównywalna (10,4% wśród pacjentów leczonych ezetymibem i symwastatyną i 9,8% wśród pacjentów przyjmujących placebo)
• Częstość występowania miopatii i (lub) rabdomiolizy wyniosła 0,2% w przypadku pacjentów leczonych ezetymibem i symwastatyną i 0,1% wśród pacjentów przyjmujących placebo
• Przypadki zwiększenia aktywności aminotransferaz (> 3x GGN) stwierdzono u 0,7% pacjentów leczonych ezetymibem i symwastatyną w porównaniu z 0,6% pacjentów przyjmujących placebo
• Nie odnotowano statystycznie istotnego wzrostu częstości występowania nowotworów (9,4% w grupie leczonej ezetymibem i symwastatyną, 9,5% w grupie przyjmującej placebo), zapalenia wątroby, operacji usunięcia pęcherzyka żółciowego lub powikłań kamicy żółciowej, lub zapalenia trzustki

Zespół nadwrażliwości i inne reakcje szczególne

Rzadko zgłaszano występowanie zespołu nadwrażliwości, obejmującego niektóre z następujących objawów:¹⁵

• Obrzęk naczynioruchowy
• Zespół toczniopodobny
• Zespół bólu wielomięśniowego
• Zapalenie skórno-mięśniowe
• Zapalenie naczyń
• Trombocytopenia
• Eozynofilia
• Zwiększenie szybkości sedymentacji krwinek czerwonych
• Zapalenie stawów i ból stawów
• Pokrzywka
• Reakcja nadwrażliwości na światło
• Gorączka
• Uderzenia gorąca
• Duszność
• Złe samopoczucie

Zaburzenia metabolizmu i inne dodatkowe działania niepożądane

U pacjentów przyjmujących statyny, w tym symwastatynę, zgłaszano przypadki: ^{30 kg/m², podwyższony poziom triglicerydów, nadciśnienie w wywiadzie).”>16}

• Wzrostu stężenia HbA1c i glukozy w surowicy na czczo
• Rzadkie przypadki zaburzeń funkcji poznawczych (np. utrata pamięci, słaba pamięć, amnezja, zaburzenia pamięci, splątanie) – problemy były na ogół łagodne i ustępowały po przerwaniu leczenia statyną
• Zaburzenia snu, w tym koszmary senne
• Zaburzenia funkcji seksualnych
• Cukrzyca – częstość zależy od obecności lub braku czynników ryzyka (poziom glukozy na czczo ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m², podwyższony poziom triglicerydów, nadciśnienie w wywiadzie)

Monitorowanie bezpieczeństwa terapii

Po dopuszczeniu produktu leczniczego Axocar do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania tego produktu leczniczego.¹⁷

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych.¹⁸

Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych będzie można zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.¹⁹