Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Badania przedkliniczne dotyczące atomoksetyny, substancji czynnej zawartej w produkcie leczniczym Auroxetyn, dostarczają istotnych informacji na temat bezpieczeństwa stosowania tego leku. Kompleksowa ocena obejmuje badania farmakologii bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjału karcynogennego oraz wpływu na reprodukcję i rozwój.¹

Podstawowe badania toksykologiczne

Standardowe badania przedkliniczne nie wykazały szczególnych zagrożeń dla ludzi. Należy jednak zwrócić uwagę na specyfikę metabolizmu atomoksetyny u różnych gatunków, która wpływa na interpretację wyników badań. Maksymalne tolerowane dawki stosowane w badaniach na zwierzętach powodowały ekspozycję na atomoksetynę zbliżoną lub nieznacznie większą niż obserwowana u osób z wolnym metabolizmem z udziałem enzymu CYP2D6, którym podawano maksymalną zalecaną dawkę dobową.²

Wpływ na rozwój młodych osobników

Przeprowadzono specjalne badania na młodych szczurach w celu określenia wpływu atomoksetyny na wzrost oraz rozwój neurobehawioralny i płciowy. Wyniki wykazały następujące efekty:³

• Rozwój płciowy – zaobserwowano nieznaczne opóźnienia w rozwoju drożności pochwy przy wszystkich badanych dawkach
• Oddzielanie się napletka – nieznaczne opóźnienia przy dawkach równych lub większych niż 10 mg/kg masy ciała na dobę
• Wpływ na układ rozrodczy samców – nieznaczne zmniejszenie masy najądrza i liczby plemników przy dawkach równych lub większych niż 10 mg/kg masy ciała na dobę

Istotne jest, że pomimo powyższych obserwacji nie odnotowano żadnego negatywnego wpływu na płodność ani zdolność do rozmnażania się badanych zwierząt. Znaczenie kliniczne tych wyników dla ludzi nie zostało jednoznacznie określone.⁴

Badania teratogenności

W badaniach teratologicznych ciężarnym królikom podawano atomoksetynę przez zgłębnik w dawkach do 100 mg/kg na dobę przez cały okres organogenezy. Przy najwyższej dawce, w jednym z trzech przeprowadzonych badań, zaobserwowano:⁵

• Zmniejszenie liczby żywych płodów
• Wzrost wczesnej resorpcji
• Nieznaczne zwiększenie częstości występowania atypowego pochodzenia tętnicy szyjnej
• Brak tętnicy podobojczykowej

Należy podkreślić, że działania te zaobserwowano przy dawkach wywołujących nieznaczną toksyczność u samic, a ich występowanie mieściło się w granicach dotychczas odnotowanych wartości kontrolnych. Dawka, która nie wywoływała opisanych powyżej działań wynosiła 30 mg/kg masy ciała na dobę.⁶

Farmakokinetyka porównawcza

Porównanie ekspozycji na atomoksetynę u zwierząt doświadczalnych i ludzi wykazało, że pole pod krzywą (AUC) niezwiązanej atomoksetyny u królików, którym podawano lek w dawce 100 mg/kg masy ciała na dobę było:

• Około 3,3 razy większe u osobników intensywnie metabolizujących z udziałem CYP2D6 w porównaniu do ludzi otrzymujących maksymalną dawkę dobową
• Około 0,4 razy większe u osobników wolno metabolizujących z udziałem CYP2D6 w porównaniu do ludzi otrzymujących maksymalną dawkę dobową 1,4 mg/kg masy ciała

Wyniki jednego z trzech badań przeprowadzonych na królikach nie są jednoznaczne, a ich znaczenie dla człowieka nie zostało w pełni wyjaśnione.⁷

Zestawienie głównych wyników badań przedklinicznych