Właściwości farmakodynamiczne leku Auroxetyn

Auroxetyn, którego substancją czynną jest atomoksetyna (w postaci chlorowodorku), należy do grupy farmakoterapeutycznej środków psychoanaleptycznych, a dokładniej ośrodkowo działających sympatykomimetyków. Lek jest klasyfikowany kodem ATC: N06BA09.¹

Mechanizm działania i rezultat działania farmakodynamicznego

Atomoksetyna, będąca substancją czynną leku Auroxetyn, charakteryzuje się wysoce selektywnym i silnym działaniem hamującym na presynaptyczny transporter noradrenaliny. Główny mechanizm działania leku polega na selektywnym hamowaniu wychwytu zwrotnego noradrenaliny, przy czym nie wpływa on bezpośrednio na transportery serotoniny czy dopaminy. Warto podkreślić, że atomoksetyna wykazuje minimalne powinowactwo do innych receptorów noradrenergicznych oraz innych transporterów i receptorów neuroprzekaźników.²

W procesie metabolizmu atomoksetyny powstają dwa główne metabolity oksydacji:

• 4-hydroksyatomoksetyna – wykazuje działanie inhibitora nośnika noradrenaliny porównywalne z atomoksetyną, jednak w przeciwieństwie do związku macierzystego posiada pewną aktywność hamującą wobec transportera serotoniny. Wpływ ten jest jednak prawdopodobnie minimalny, ponieważ większość tego metabolitu ulega dalszym przemianom, a jego stężenie w osoczu jest znacznie niższe (stanowi 1% stężenia atomoksetyny u osób intensywnie metabolizujących z udziałem CYP2D6 i zaledwie 0,1% u osób wolno metabolizujących).
• N-desmetyloatomoksetyna – charakteryzuje się znacznie mniejszą aktywnością farmakologiczną niż atomoksetyna. W stanie równowagi stężenie tego metabolitu w osoczu jest mniejsze u osób intensywnie metabolizujących, natomiast u osób wolno metabolizujących osiąga stężenia porównywalne do leku macierzystego.

³

Istotną cechą atomoksetyny jest fakt, że nie jest ona środkiem psychostymulującym ani pochodną amfetaminy. W randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo, z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, dotyczącym potencjału nadużywania leku u dorosłych, porównano działanie atomoksetyny z placebo. Wyniki wykazały, że atomoksetyna nie była związana z wzorcem odpowiedzi sugerującym właściwości stymulujące lub euforyzujące, co ma znaczące implikacje kliniczne w kontekście bezpieczeństwa stosowania leku.⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania u dzieci i młodzieży

Skuteczność terapeutyczna atomoksetyny w leczeniu ADHD została potwierdzona w szeroko zakrojonych badaniach klinicznych z udziałem ponad 5000 dzieci i młodzieży. Początkowa ocena skuteczności opierała się na sześciu randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, trwających od sześciu do dziewięciu tygodni. W badaniach tych mierzono zmianę objawów przedmiotowych i podmiotowych ADHD od punktu wyjściowego do końcowego, porównując grupę otrzymującą atomoksetynę z grupą przyjmującą placebo. We wszystkich sześciu badaniach atomoksetyna wykazała istotną statystycznie przewagę nad placebo w łagodzeniu objawów ADHD.⁵

Skuteczność atomoksetyny w leczeniu podtrzymującym została potwierdzona w rocznym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem ponad 400 dzieci i nastolatków, przeprowadzonym głównie w Europie. Badanie obejmowało około 3-miesięczny okres leczenia otwartego, po którym następowało 9-miesięczne leczenie podtrzymujące kontrolowane placebo z zastosowaniem podwójnie ślepej próby. Po roku terapii nawrót choroby zaobserwowano u 18,7% pacjentów leczonych atomoksetyną w porównaniu do 31,4% pacjentów otrzymujących placebo. Co więcej, u pacjentów kontynuujących przyjmowanie atomoksetyny przez 6 kolejnych miesięcy po rocznej terapii, rzadziej obserwowano nawrót lub częściowy nawrót objawów w porównaniu z pacjentami, którzy przerywali przyjmowanie aktywnego leku i otrzymywali placebo (odpowiednio 2% i 12%). Wyniki te podkreślają znaczenie regularnej oceny korzyści płynących z leczenia podczas długoterminowej terapii atomoksetyną u dzieci i młodzieży.⁶

Warto podkreślić elastyczność w dawkowaniu atomoksetyny, która wykazuje skuteczność zarówno w pojedynczej dawce dobowej, jak i w dawce podzielonej podawanej rano i późnym popołudniem lub wczesnym wieczorem. Badania potwierdziły, że atomoksetyna podawana raz na dobę powodowała istotnie statystycznie większą redukcję objawów ADHD w porównaniu z placebo, co zostało potwierdzone w ocenach dokonywanych zarówno przez nauczycieli, jak i rodziców.⁷

Badania z aktywnym komparatorem

W randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych, 6-tygodniowym badaniu z udziałem dzieci i młodzieży, oceniano czy atomoksetyna nie jest mniej skuteczna od standardowej terapii metylofenidatem o przedłużonym uwalnianiu. Badanie wykazało, że odsetek pacjentów, u których zgodnie z przyjętą klasyfikacją uzyskano odpowiedź terapeutyczną, wynosił:

• 23,5% w grupie placebo
• 44,6% w grupie stosującej atomoksetynę
• 56,4% w grupie stosującej metylofenidat

Zarówno atomoksetyna, jak i metylofenidat wykazały statystyczną przewagę nad placebo. Jednak metylofenidat okazał się statystycznie skuteczniejszy od atomoksetyny (p=0,016). Należy zaznaczyć, że z badania wykluczono pacjentów, u których nie wystąpiła odpowiedź po zastosowaniu leków stymulujących, co mogło wpłynąć na uzyskane wyniki.⁸

Skuteczność kliniczna u osób dorosłych

Skuteczność atomoksetyny w populacji dorosłych została potwierdzona w badaniach z udziałem ponad 4800 osób dorosłych spełniających diagnostyczne kryteria ADHD według DSM-IV. Krótkoterminowa skuteczność atomoksetyny została udowodniona w sześciu randomizowanych kontrolowanych placebo badaniach z podwójnie ślepą próbą, trwających od dziesięciu do szesnastu tygodni. Podobnie jak w badaniach pediatrycznych, oceniano przedmiotowe i podmiotowe objawy ADHD, porównując średnią zmianę u pacjentów leczonych atomoksetyną i pacjentów przyjmujących placebo od punktu wyjściowego do punktu końcowego.⁹

We wszystkich sześciu badaniach krótkoterminowych wykazano statystycznie istotną przewagę atomoksetyny nad placebo w łagodzeniu przedmiotowych i podmiotowych objawów ADHD. U pacjentów leczonych atomoksetyną w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo odnotowano statystycznie istotnie większą poprawę wyników w skali ogólnej oceny klinicznej stopnia ciężkości choroby (CGI-S) we wszystkich 6 badaniach krótkoterminowych. Dodatkowo, zaobserwowano statystycznie istotnie większą poprawę funkcjonowania związanego z ADHD we wszystkich 3 badaniach krótkoterminowych, w których ten parametr był oceniany.¹⁰

Skuteczność długoterminowa została potwierdzona w dwóch trwających sześć miesięcy badaniach kontrolowanych placebo, jednak nie została wykazana w trzecim badaniu.¹¹

Odpowiedź kliniczna w badaniach

W analizach odpowiedzi znaczącej klinicznie przeprowadzonych z wykorzystaniem różnych definicji „a priori” i „post hoc” we wszystkich 6 badaniach krótkoterminowych i w obu zakończonych pomyślnie badaniach długoterminowych, u pacjentów leczonych atomoksetyną wskaźniki odpowiedzi były zawsze statystycznie istotnie wyższe niż u pacjentów przyjmujących placebo.¹²

ATX – atomoksetyna, PBO – placebo, CAARS-Inv:SV – Skala oceny ADHD Connersa dla dorosłych, wersja dla badacza, CGI-S – Skala ogólnego wrażenia klinicznego – nasilenie.¹³

Leczenie pacjentów ze współistniejącymi schorzeniami

W dwóch badaniach krótkoterminowych oceniano skuteczność atomoksetyny u pacjentów z ADHD i współistniejącymi zaburzeniami:

• U pacjentów z ADHD i współistniejącą chorobą alkoholową – atomoksetyna była skuteczna w łagodzeniu objawów ADHD, ale nie stwierdzono różnic między grupą przyjmującą atomoksetynę a placebo w odniesieniu do wpływu na zachowania związane ze spożywaniem alkoholu.
• U pacjentów z ADHD i społecznymi zaburzeniami lękowymi (fobią społeczną) – atomoksetyna skutecznie łagodziła objawy ADHD, a jednocześnie nie powodowała nasilenia współistniejącego lęku, co jest istotną informacją w kontekście bezpieczeństwa stosowania leku u pacjentów z zaburzeniami współistniejącymi.

¹⁴

Utrzymywanie się odpowiedzi terapeutycznej

Skuteczność atomoksetyny w odniesieniu do utrzymywania się odpowiedzi w postaci złagodzenia objawów wykazano w specjalnie zaprojektowanym badaniu. Po wstępnym 24-tygodniowym okresie aktywnego leczenia, pacjentów spełniających kryteria odpowiedzi znaczącej klinicznie (zdefiniowanej jako poprawa wyników zarówno w skali CAARS-Inv:SV, jak i w skali CGI-S) randomizowano do grup przyjmujących przez dalszych 6 miesięcy atomoksetynę lub placebo metodą podwójnie ślepej próby. Na zakończenie 6-miesięcznego okresu leczenia znacząco większy odsetek pacjentów leczonych atomoksetyną (64,3%) niż pacjentów przyjmujących placebo (50,0%) spełnił kryteria utrzymywania się odpowiedzi znaczącej klinicznie (p=0,001).¹⁵

Dodatkowo, oceniono wpływ leczenia na jakość życia pacjentów. Na podstawie mniejszej średniej zmiany wyniku uzyskanego w całościowej skali oceny jakości życia u dorosłych z ADHD (AAQoL) w odstępie 3 miesięcy (p=0,003) i 6 miesięcy (p=0,002) wykazano, że u pacjentów leczonych atomoksetyną stan prawidłowego funkcjonowania utrzymuje się statystycznie istotnie dłużej niż u pacjentów przyjmujących placebo.¹⁶

Bezpieczeństwo kardiologiczne

Przeprowadzono dokładną analizę wpływu atomoksetyny na odstęp QT/QTc u zdrowych dorosłych osób wolno metabolizujących z udziałem CYP2D6, przyjmujących lek w dawkach do 60 mg dwa razy na dobę. Badanie wykazało, że po osiągnięciu przewidywanego maksymalnego stężenia, wpływ atomoksetyny na długość odstępu QTc nie różnił się znacząco od wpływu placebo. Zaobserwowano jedynie niewielkie wydłużenie odstępu QTc po osiągnięciu zwiększonego stężenia atomoksetyny, co ma istotne znaczenie dla oceny bezpieczeństwa kardiologicznego leku.¹⁷