Właściwości farmakokinetyczne
Atractin 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Atractin (atorwastatyna)

Atractin zawiera substancję czynną atorwastatynę w postaci atorwastatyny wapniowej, dostępną w trzech dawkach: 10 mg, 20 mg i 40 mg w postaci tabletek powlekanych. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych tego leku, obejmującą procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji, a także różnice w farmakokinetyce występujące w szczególnych grupach pacjentów.¹

Wchłanianie

Atorwastatyna po podaniu doustnym charakteryzuje się szybkim wchłanianiem, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) w czasie od 1 do 2 godzin. Istotną cechą farmakokinetyki leku jest proporcjonalny wzrost stopnia wchłaniania w zależności od zastosowanej dawki. Tabletki powlekane Atractin cechują się wysoką biodostępnością wynoszącą od 95% do 99% w porównaniu z postacią roztworu doustnego atorwastatyny.²

Należy podkreślić, że całkowita biodostępność atorwastatyny wynosi około 12%, natomiast ogólnoustrojowa aktywność hamująca reduktazę HMG-CoA (kluczowy enzym w biosyntezie cholesterolu) osiąga wartość 30%. Ta stosunkowo niska ogólna dostępność jest konsekwencją dwóch procesów: usuwania leku przez komórki błony śluzowej żołądka i jelit zanim dostanie się do krążenia oraz szybkiego metabolizmu w wątrobie (efekt pierwszego przejścia).³

Dystrybucja

Po wchłonięciu atorwastatyna ulega szerokiej dystrybucji w organizmie. Średnia objętość dystrybucji leku wynosi około 381 litrów, co wskazuje na znaczną penetrację do tkanek. Ważną właściwością farmakokinetyczną atorwastatyny jest jej bardzo wysoki stopień wiązania z białkami osocza, wynoszący ≥98%. Ta cecha wpływa na dostępność wolnej frakcji leku i może mieć znaczenie w kontekście interakcji z innymi lekami silnie wiążącymi się z białkami osocza.⁴

Metabolizm

Atorwastatyna podlega intensywnym procesom biotransformacji, głównie w wątrobie. Metabolizm leku zachodzi przede wszystkim przy udziale izoenzymu cytochromu P450 3A4 (CYP3A4). W wyniku tego procesu powstają pochodne orto- i parahydroksylowe oraz różne produkty beta-oksydacji. Następnie metabolity te ulegają dalszym przemianom poprzez proces glukuronidacji.⁵

Istotnym aspektem metabolizmu atorwastatyny jest aktywność farmakologiczna jej metabolitów. Metabolity orto- i parahydroksylowe wykazują działanie hamujące na reduktazę HMG-CoA porównywalne z działaniem związku macierzystego. Szacuje się, że około 70% całkowitego działania hamującego na reduktazę HMG-CoA występującego w krwiobiegu można przypisać właśnie aktywnym metabolitom atorwastatyny.⁶

Eliminacja

Po przejściu procesów metabolicznych zarówno wątrobowych, jak i pozawątrobowych, atorwastatyna jest wydalana głównie z żółcią. Co istotne, nie obserwuje się znaczącego krążenia jelitowo-wątrobowego leku. Średni okres półtrwania atorwastatyny w fazie eliminacji z osocza u ludzi wynosi około 14 godzin.⁷

Należy zwrócić uwagę, że okres półtrwania aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA jest dłuższy i wynosi około 20-30 godzin. Ta różnica wynika z obecności aktywnych metabolitów, które również wykazują działanie hamujące na ten enzym. Dzięki temu efekt terapeutyczny utrzymuje się dłużej niż wynikałoby to z okresu półtrwania samej atorwastatyny.⁸

Transportery błonowe

Atorwastatyna stanowi substrat dla kilku istotnych transporterów wątrobowych, co ma znaczenie dla jej farmakokinetyki i potencjalnych interakcji lekowych. Do najważniejszych należą:

• Polipeptydy transportujące aniony organiczne – OATP1B1 i OATP1B3 – uczestniczące w wychwytywaniu atorwastatyny przez hepatocyty
• Białko oporności wielolekowej 1 (MDR1) – pompa efluksowa
• Białko oporności raka piersi (BCRP) – pompa efluksowa

Działanie pomp efluksowych MDR1 i BCRP może ograniczać wchłanianie jelitowe atorwastatyny oraz wpływać na jej klirens żółciowy. Metabolity atorwastatyny są również substratami dla transportera OATP1B1.⁹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku obserwuje się zwiększone stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu w porównaniu z młodymi dorosłymi. Pomimo tych różnic farmakokinetycznych, wpływ leku na parametry lipidowe jest porównywalny w obu grupach wiekowych. Oznacza to, że pomimo wyższej ekspozycji na lek, efektywność terapeutyczna pozostaje na podobnym poziomie.¹⁰

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka atorwastatyny u dzieci i młodzieży została przebadana w 8-tygodniowym otwartym badaniu klinicznym z udziałem pacjentów w wieku 6-17 lat z heterozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią. Uczestnicy badania zostali podzieleni według stadium dojrzałości płciowej według klasyfikacji Tannera:

• Pacjenci w I stadium dojrzałości (N=15)
• Pacjenci w ≥II stadium dojrzałości (N=24)

Warunkiem włączenia do badania było wyjściowe stężenie LDL-C wynoszące ≥4 mmol/l. W zależności od stadium dojrzałości pacjenci otrzymywali atorwastatynę w postaci tabletek do rozgryzania i żucia w dawce 5 lub 10 mg raz na dobę albo w tabletkach powlekanych w dawce 10 lub 20 mg raz na dobę.¹¹

W populacyjnej analizie farmakokinetycznej atorwastatyny u dzieci i młodzieży stwierdzono, że masa ciała była jedyną istotną współzmienną wpływającą na parametry farmakokinetyczne. Pozorny klirens atorwastatyny po podaniu doustnym u dzieci i młodzieży jest podobny do wartości obserwowanych u dorosłych, gdy zastosuje się metodę skalowania allometrycznego według masy ciała. Niezależnie od różnic w ekspozycji ustrojowej na atorwastatynę i o-hydroksyatorwastatynę, obserwowano jednolite obniżenie stężeń LDL-C i TC (cholesterolu całkowitego).¹²

Płeć

Stwierdzono różnice w parametrach farmakokinetycznych atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów pomiędzy kobietami a mężczyznami. U kobiet obserwuje się:

• Wyższe maksymalne stężenie leku w osoczu (Cmax) – o około 20% większe niż u mężczyzn
• Mniejsze pole pod krzywą stężenia w czasie (AUC) – o około 10% mniejsze niż u mężczyzn

Jednak te różnice nie mają istotnego znaczenia klinicznego, ponieważ wpływ leku na parametry lipidowe jest porównywalny u obu płci.¹³

Zaburzenia czynności nerek

Niewydolność nerek nie wpływa na farmakokinetykę atorwastatyny. Zarówno stężenie samej atorwastatyny, jak i jej aktywnych metabolitów w osoczu, nie ulega zmianie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Podobnie, efektywność działania leku na lipidy krwi pozostaje niezmieniona. Oznacza to, że u pacjentów z niewydolnością nerek nie jest konieczna modyfikacja dawkowania ze względów farmakokinetycznych.¹⁴

Zaburzenia czynności wątroby

Inaczej sytuacja przedstawia się u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. U osób z przewlekłym poalkoholowym uszkodzeniem wątroby (klasyfikacja Child-Pugh B) stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu jest znacząco zwiększone:

• Cmax jest około 16 razy wyższe
• AUC jest około 11 razy wyższe

Te znaczące różnice w parametrach farmakokinetycznych wskazują na konieczność dostosowania dawkowania u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby.¹⁵

Polimorfizm SLOC1B1

Znaczący wpływ na farmakokinetykę atorwastatyny ma polimorfizm genetyczny dotyczący transportera OATP1B1, kodowanego przez gen SLCO1B1. Transporter ten jest kluczowy dla wychwytu atorwastatyny, podobnie jak innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, przez komórki wątroby.¹⁶

U pacjentów z polimorfizmem SLCO1B1 c.521CC obserwuje się 2,4-krotne zwiększenie ekspozycji ustrojowej (AUC) na atorwastatynę w porównaniu z osobami o genotypie c.521TT. Zwiększona ekspozycja na lek wiąże się z podwyższonym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych, w szczególności rabdomiolizy (rozpadu mięśni prążkowanych).¹⁷

U pacjentów z określonymi wariantami genetycznymi może również występować uwarunkowane genetycznie upośledzenie wychwytu atorwastatyny w wątrobie. Potencjalny wpływ tego zjawiska na skuteczność działania leku nie został jeszcze w pełni wyjaśniony.¹⁸