Właściwości farmakodynamiczne

Atractin należy do grupy farmakoterapeutycznej leków wpływających na stężenie lipidów, będąc inhibitorem reduktazy HMG-CoA (kod ATC: C10AA05). Preparat zawiera atorwastatynę – substancję czynną o istotnym znaczeniu w leczeniu zaburzeń lipidowych. ¹

Mechanizm działania

Atorwastatyna jest wybiórczym, kompetycyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA, która jest enzymem limitującym szybkość biosyntezy cholesterolu. Enzym ten odpowiada za przekształcanie 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A do mewalonianu, będącego prekursorem steroli, w tym cholesterolu. Trójglicerydy i cholesterol są w wątrobie wbudowywane w lipoproteiny o bardzo małej gęstości (VLDL) i uwalniane do osocza, skąd transportowane są do tkanek obwodowych. Z VLDL powstają lipoproteiny o małej gęstości (LDL), które są katabolizowane głównie za pośrednictwem receptorów o wysokim powinowactwie do LDL. ²

Działanie atorwastatyny polega na hamowaniu aktywności reduktazy HMG-CoA, co prowadzi do zmniejszenia biosyntezy cholesterolu w wątrobie. Jednocześnie lek zwiększa liczbę wątrobowych receptorów dla lipoprotein o małej gęstości (LDL) na powierzchni komórek, co skutkuje zwiększonym wychwytem i katabolizmem LDL. Atractin zmniejsza również powstawanie cząsteczek LDL oraz istotnie zwiększa aktywność receptorów LDL, wywołując korzystne zmiany jakościowe w krążących cząsteczkach LDL. ³

Skuteczność kliniczna

W badaniach klinicznych wykazano, że atorwastatyna skutecznie zmniejsza stężenie cholesterolu-LDL nawet u pacjentów z homozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią, którzy zazwyczaj nie reagowali na inne leki hipolipemizujące. ⁴

Badania zależności reakcji od dawki wykazały, że atorwastatyna powoduje następujące zmiany parametrów lipidowych:

• zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego o 30%-46%
• zmniejszenie cholesterolu-LDL o 41%-61%
• zmniejszenie apolipoproteiny B o 34%-50%
• zmniejszenie trójglicerydów o 14%-33%
• zróżnicowane zwiększenie stężenia cholesterolu HDL (lipoprotein o dużej gęstości) i apolipoproteiny A1

Efekty te są spójne u pacjentów z różnymi postaciami hipercholesterolemii, w tym heterozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią, nierodzinnymi postaciami hipercholesterolemii oraz hiperlipidemią mieszaną, także u osób z cukrzycą typu 2. ⁵

Co istotne, udowodniono związek między zmniejszeniem stężenia cholesterolu całkowitego, cholesterolu-LDL i apolipoproteiny B a redukcją ryzyka występowania incydentów sercowo-naczyniowych i zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych. ⁶

Homozygotyczna rodzinna hipercholesterolemia

W wieloośrodkowym 8-tygodniowym, otwartym badaniu z wykorzystaniem procedury „leczenia ostatniej szansy” (ang. compassionate use) włączono 335 pacjentów, w tym 89 z homozygotyczną postacią rodzinnej hipercholesterolemii. U tych 89 pacjentów zaobserwowano średnie zmniejszenie stężenia LDL-C o około 20% przy stosowaniu atorwastatyny w dawkach do 80 mg na dobę. ⁷

Miażdżyca naczyń krwionośnych

W badaniu REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study) porównano wpływ intensywnej terapii atorwastatyną w dawce 80 mg ze standardowym leczeniem prawastatyną w dawce 40 mg na miażdżycę naczyń wieńcowych. Badanie to przeprowadzono u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca, wykorzystując ocenę ultrasonograficzną wewnątrznaczyniową (IVUS) podczas angiografii. ⁸

W tym wieloośrodkowym badaniu z randomizacją, podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną, badanie IVUS wykonano wyjściowo i po 18 miesiącach u 502 pacjentów. W grupie leczonej atorwastatyną (n=253) nie stwierdzono progresji zmian miażdżycowych, podczas gdy w grupie przyjmującej prawastatynę (n=249) zaobserwowano taką progresję. Mediana procentowej zmiany całkowitej objętości ogniska miażdżycowego wyniosła -0,4% dla atorwastatyny i +2,7% dla prawastatyny (p=0,001), co stanowi statystycznie istotną różnicę między grupami (p=0,02). ⁹

Atorwastatyna spowodowała znaczące obniżenie parametrów lipidowych w porównaniu z prawastatyną:

• stężenie LDL-C obniżono do 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) w grupie atorwastatyny wobec 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) w grupie prawastatyny (p<0,0001)
• stężenie cholesterolu całkowitego obniżyło się o 34,1% w grupie atorwastatyny wobec 18,4% w grupie prawastatyny (p<0,0001)
• stężenie trójglicerydów zmniejszyło się o 20% w grupie atorwastatyny i o 6,8% w grupie prawastatyny (p<0,0009)
• stężenie apolipoproteiny B obniżyło się o 39,1% w grupie atorwastatyny i o 22,0% w grupie prawastatyny (p<0,0001)
• stężenie HDL-C wzrosło o 2,9% w grupie atorwastatyny i o 5,6% w grupie prawastatyny (różnica nieistotna statystycznie)
• stężenie CRP obniżyło się o 36,4% w grupie atorwastatyny wobec 5,2% w grupie prawastatyny (p<0,0001)

<sup data-drug="Atractin" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W grupie leczonej atorwastatyną stwierdzono obniżenie stężenia LDL-C średnio do 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) w stosunku do wartości wyjściowej wynoszącej 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28), a w grupie leczonej prawastatyną stężenie LDL-C zmniejszyło się średnio do 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) w stosunku do wartości wyjściowej wynoszącej 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) (p<0,0001). Atorwastatyna spowodowała również istotne obniżenie średniego stężenia TC o 34,1% (prawastatyna: -18,4%, p<0,0001), średniego stężenia TG o 20% (prawastatyna: -6,8%, p<0,0009) i średniego stężenia apolipoproteiny B o 39,1% (prawastatyna: -22,0%, p<0,0001). Leczenie atorwastatyną wiązało się ze wzrostem stężenia HDL-C średnio o 2,9% (prawastatyna: +5,6%, p=SN). W grupie leczonej atorwastatyną odnotowano średnie obniżenie stężenia CRP o 36,4% w porównaniu z obniżeniem o 5,2% w grupie leczonej prawastatyną (p10

Należy podkreślić, że powyższe wyniki uzyskano stosując atorwastatynę w dawce 80 mg, dlatego nie można ich bezpośrednio odnosić do leczenia niższymi dawkami. Profile bezpieczeństwa i tolerancji w obu grupach były porównywalne. W badaniu nie oceniano wpływu intensywnej terapii hipolipemizującej na najważniejsze sercowo-naczyniowe punkty końcowe. ¹¹

Ostry zespół wieńcowy

W badaniu MIRACL oceniano wpływ atorwastatyny w dawce 80 mg u 3086 pacjentów (atorwastatyna n=1538, placebo n=1548) z ostrym zespołem wieńcowym (zawał mięśnia sercowego bez załamka Q lub niestabilna dławica piersiowa). Leczenie rozpoczynano w fazie ostrej po przyjęciu do szpitala i kontynuowano przez 16 tygodni. ¹²

Terapia atorwastatyną w dawce 80 mg/dobę wiązała się z wydłużeniem czasu do wystąpienia złożonego pierwszoplanowego punktu końcowego (definiowanego jako zgon z dowolnej przyczyny, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, zatrzymanie akcji serca zakończone skuteczną resuscytacją lub dławica piersiowa z objawami niedokrwienia mięśnia sercowego wymagająca hospitalizacji), wskazując na zmniejszenie ryzyka o 16% (p=0,048). Główną przyczyną tej redukcji było zmniejszenie o 26% liczby ponownych hospitalizacji z powodu dławicy piersiowej z objawami niedokrwienia mięśnia sercowego (p=0,018). W zakresie pozostałych drugoplanowych punktów końcowych nie osiągnięto istotności statystycznej (ogółem: placebo 22,2%, atorwastatyna 22,4%). ¹³

Profil bezpieczeństwa atorwastatyny w badaniu MIRACL był zgodny z opisanym w innych badaniach. ¹⁴

Profilaktyka chorób układu sercowo-naczyniowego

Wpływ atorwastatyny na chorobę niedokrwienną serca (CHD) ze skutkiem śmiertelnym i bez oceniano w randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu ASCOT-LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm). Do badania włączono pacjentów w wieku 40-79 lat z nadciśnieniem tętniczym, bez wcześniejszej dławicy piersiowej lub zawału mięśnia sercowego, ze stężeniem cholesterolu całkowitego ≤6,5 mmol/l (251 mg/dl). U wszystkich uczestników stwierdzono co najmniej 3 predefiniowane czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego. ^{6, chorobę naczyń obwodowych, przerost lewej komory serca, przebyty incydent naczyniowo-mózgowy, określone nieprawidłowe zmiany w zapisie EKG, proteinurię/albuminurię.”>15}

Pacjenci otrzymywali leki przeciwnadciśnieniowe (schemat oparty na amlodypinie lub atenololu) oraz atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=5168) lub placebo (n=5137). Wpływ atorwastatyny na zmniejszenie ryzyka bezwzględnego i względnego przedstawiał się następująco: ¹⁶

¹⁷

Nie odnotowano istotnego zmniejszenia całkowitej liczby zgonów ani liczby zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych (185 w porównaniu z 212 zdarzeniami, p=0,17 oraz 74 w porównaniu z 82 zdarzeniami, p=0,51). W analizie w podgrupach według płci (81% mężczyzn, 19% kobiet) stwierdzono korzystny wpływ atorwastatyny u mężczyzn, ale nie u kobiet, prawdopodobnie ze względu na niewielką liczbę zdarzeń w podgrupie kobiet. ¹⁸

Zaobserwowano zależność skuteczności terapii atorwastatyną od rodzaju stosowanych leków przeciwnadciśnieniowych. Leczenie atorwastatyną istotnie zmniejszało prawdopodobieństwo wystąpienia pierwszoplanowego punktu końcowego u pacjentów przyjmujących amlodypinę (HR 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008), ale nie u osób stosujących atenolol (HR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287). ¹⁹

Cukrzyca i ryzyko sercowo-naczyniowe

W badaniu CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) oceniano wpływ atorwastatyny na choroby układu sercowo-naczyniowego ze skutkiem śmiertelnym i bez u pacjentów z cukrzycą typu 2, w wieku 40-75 lat, bez uprzednich chorób sercowo-naczyniowych, ze stężeniem LDL-C ≤4,14 mmol/l (160 mg/dl) i TG ≤6,78 mmol/l (600 mg/dl). Wszyscy pacjenci mieli przynajmniej jeden z następujących czynników ryzyka: nadciśnienie tętnicze, palenie tytoniu, retinopatię, mikroalbuminurię lub makroalbuminurię. ²⁰

Pacjenci otrzymywali atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=1428) lub placebo (n=1410) przez średnio 3,9 roku. Zaobserwowano następujące efekty terapii: ²¹

²²

Nie stwierdzono różnic w skuteczności leczenia w zależności od płci, wieku pacjenta lub wyjściowego stężenia LDL-C. Odnotowano również korzystną tendencję dotyczącą wskaźnika śmiertelności (82 zgony w grupie placebo i 61 zgonów w grupie atorwastatyny, p=0,0592). ²³

Nawracający udar mózgu

W badaniu SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) oceniano wpływ atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę lub placebo na występowanie udarów mózgu u 4731 pacjentów, którzy przebyli udar mózgu lub przemijający atak niedokrwienny (TIA) w ciągu poprzednich 6 miesięcy, ale bez choroby niedokrwiennej serca (CHD) w wywiadzie. Pacjenci byli w wieku 21-92 lat (średnio 63 lata), 60% stanowili mężczyźni, a średnie wyjściowe stężenie LDL wynosiło 133 mg/dl (3,4 mmol/l). ²⁴

Podczas leczenia średnie stężenie LDL-C wyniosło 73 mg/dl (1,9 mmol/l) w grupie atorwastatyny i 129 mg/dl (3,3 mmol/l) w grupie placebo. Mediana okresu obserwacji wynosiła 4,9 roku. ²⁵

Leczenie atorwastatyną w dawce 80 mg spowodowało zmniejszenie o 15% ryzyka pierwszoplanowego punktu końcowego – udaru mózgu (śmiertelnego i nieśmiertelnego) w porównaniu z placebo (HR 0,85; 95% CI, 0,72-1,00; p=0,05 lub 0,84; 95% CI, 0,71-0,99; p=0,03 po korekcie względem czynników wyjściowych). Nie stwierdzono istotnych różnic w zakresie śmiertelności ogólnej między grupami (9,1% w grupie atorwastatyny vs 8,9% w grupie placebo). ²⁶

W analizie post-hoc stwierdzono, że atorwastatyna w dawce 80 mg zmniejszała częstość występowania udaru niedokrwiennego (9,2% vs 11,6%, p=0,01), ale zwiększała częstość udaru krwotocznego (2,3% vs 1,4%, p=0,02) w porównaniu z placebo. ²⁷

Zaobserwowano zwiększone ryzyko udaru krwotocznego u pacjentów, którzy przystąpili do badania po wcześniejszym udarze krwotocznym (7/45 atorwastatyna vs 2/48 placebo; HR 4,06; 95% CI 0,84-19,57), natomiast ryzyko udaru niedokrwiennego było podobne w obu grupach (3/45 atorwastatyna vs 2/48 placebo; HR 1,64; 95% CI 0,27-9,82). ²⁸

U pacjentów, którzy rozpoczęli badanie po przebytym wcześniej udarze zatokowatym (lakunarnym), ryzyko udaru krwotocznego było znacznie wyższe w grupie atorwastatyny (20/708 vs 4/701; HR 4,99; 95% CI 1,71-14,61), jednak jednocześnie ryzyko udaru niedokrwiennego było zmniejszone (79/708 vs 102/701; HR 0,76; 95% CI 0,57-1,02). ²⁹

Wskaźniki śmiertelności ogólnej wynosiły 15,6% (7/45) w grupie atorwastatyny i 10,4% (5/48) w grupie placebo u pacjentów po przebytym wcześniej udarze krwotocznym oraz 10,9% (77/708) w grupie atorwastatyny i 9,1% (64/701) w grupie placebo u pacjentów po przebytym wcześniej udarze zatokowatym. ³⁰

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci

Przeprowadzono 8-tygodniowe, otwarte badanie farmakokinetyki, farmakodynamiki, bezpieczeństwa i tolerancji atorwastatyny u dzieci i młodzieży z genetycznie potwierdzoną heterozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią i wyjściowym stężeniem LDL-C ≥4 mmol/l. Włączono 39 uczestników w wieku 6-17 lat. ³¹

Kohorta A obejmowała 15 dzieci w wieku 6-12 lat w I stadium dojrzałości płciowej wg klasyfikacji Tannera, a kohorta B liczyła 24 osoby w wieku 10-17 lat w co najmniej II stadium dojrzałości płciowej wg tej klasyfikacji. ³²

W kohorcie A początkowa dawka atorwastatyny w postaci tabletek do rozgryzania i żucia wynosiła 5 mg/dobę, a w kohorcie B atorwastatynę w tabletkach podawano w dawce początkowej 10 mg/dobę. Dawkę można było podwoić, jeśli w 4. tygodniu nie osiągnięto docelowego stężenia LDL-C <3,35 mmol/l, a lek był dobrze tolerowany. <sup data-drug="Atractin" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W kohorcie A podawano atorwastatynę w postaci tabletek do rozgryzania i żucia w dawce początkowej wynoszącej 5 mg na dobę, a w kohorcie B atorwastatynę w tabletkach w dawce początkowej 10 mg na dobę. Dozwolone było dwukrotne zwiększenie dawki atorwastatyny, jeśli w Tygodniu 4. u pacjenta nie uzyskano docelowego stężenia LDL-C wynoszącego 33

Już po 2 tygodniach u wszystkich uczestników zaobserwowano zmniejszenie stężeń LDL-C, TC, VLDL-C i Apo B. U pacjentów, którym zwiększono dawkę, po 2 tygodniach od zwiększenia odnotowano dodatkowe obniżenie tych parametrów. Średnia procentowa redukcja parametrów lipidowych była podobna w obu kohortach, niezależnie od stosowanej dawki. W 8. tygodniu średnia procentowa zmiana stężeń LDL-C i TC w stosunku do wartości wyjściowych wyniosła odpowiednio około 40% i 30% w całym zakresie dawkowania. ³⁴

W innym otwartym badaniu z jedną grupą uczestniczyło 271 dzieci i młodzieży obojga płci w wieku 6-15 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Warunkiem włączenia było potwierdzone wystąpienie tej choroby i stężenie LDL-C ≥4 mmol/l (około 152 mg/dl). Leczenie atorwastatyną prowadzono przez okres do 3 lat. ³⁵

W badaniu wzięło udział 139 dzieci w stadium rozwojowym 1 wg skali Tannera (w wieku 6-10 lat). Początkowa dawka atorwastatyny u dzieci poniżej 10 lat wynosiła 5 mg (raz na dobę w postaci tabletki do żucia), a u dzieci w wieku 10 lat i starszych – 10 mg (raz na dobę). Dawkę można było zwiększać, aby osiągnąć docelowe stężenie LDL-C <3,35 mmol/l. Średnia ważona dawka wynosiła 19,6 mg u dzieci w wieku 6-9 lat i 23,9 mg u dzieci w wieku 10 lat i starszych. <sup data-drug="Atractin" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu wzięło udział 139 dzieci w stadium rozwojowym 1 w skali Tannera (w wieku od 6 do 10 lat). Początkowa dawka atorwastatyny u dzieci poniżej 10 lat wynosiła 5 mg (raz na dobę w postaci tabletki do żucia). Początkowa dawka atorwastatyny u dzieci w wieku 10 lat i starszych wynosiła 10 mg (raz na dobę). U wszystkich dzieci istniała możliwość zwiększenia dawki do osiągnięcia docelowego stężenia LDL-C 36

Średnia wyjściowa wartość LDL-C wynosiła 6,12 (1,26) mmol/l, co odpowiada około 233 (48) mg/dl. Wyniki przedstawiono w tabeli: ³⁷

TC = cholesterol całkowity; LDL-C = cholesterol frakcji lipoprotein o małej gęstości; HDL-C = cholesterol frakcji lipoprotein o dużej gęstości; TG = trójglicerydy; Apo B = apolipoproteina B; „Miesiąc 36/ET” obejmował dane z ostatniej wizyty pacjentów, którzy zakończyli badanie przed 36 miesiącem, oraz pełne dane 36-miesięczne dla pozostałych uczestników.

³⁸

Badanie wykazało brak wpływu atorwastatyny na parametry wzrostu i rozwoju (wzrost, masę ciała, BMI, stadium rozwoju wg skali Tannera, ogólny rozwój i dojrzewanie) u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną leczonych przez 3 lata. ³⁹

W kolejnym badaniu z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną placebo, po którym nastąpiła faza otwarta, 187 chłopców i dziewcząt po pierwszej miesiączce w wieku 10-17 lat (średnio 14,1 roku) z heterozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią lub ciężką hipercholesterolemią przydzielono losowo do grupy atorwastatyny (n=140) lub placebo (n=47) na 26 tygodni, a następnie wszyscy otrzymywali atorwastatynę przez kolejne 26 tygodni. ⁴⁰

Przez pierwsze 4 tygodnie atorwastatynę stosowano w dawce 10 mg/dobę, potem zwiększano ją do 20 mg, jeśli stężenie LDL-C przekraczało 3,36 mmol/l. Terapia atorwastatyną przez 26 tygodni z podwójnie ślepą próbą spowodowała istotne obniżenie stężenia TC, LDL-C, TG i apolipoproteiny B w osoczu. Średnie stężenie LDL-C po 26 tygodniach wyniosło 3,38 mmol/l (zakres: 1,81-6,26 mmol/l) w grupie atorwastatyny i 5,91 mmol/l (zakres: 3,93-9,96 mmol/l) w grupie placebo. ^{3,36 mmol/l. Leczenie atorwastatyną wiązało się z istotnym obniżeniem stężenia cholesterolu całkowitego, LDL-C, trójglicerydów i apolipoproteiny B w osoczu w okresie 26 tygodni terapii z podwójnie ślepą próbą. […] Podczas 26-tygodniowej podwójnie ślepej fazy badania uzyskano średnie stężenie LDL-C wynoszące 3,38 mmol/l (zakres: 1,81-6,26 mmol/l) w grupie leczonej atorwastatyną i 5,91 mmol/l (zakres: 3,93-9,96 mmol/l) w grupie placebo.”>41}

W dodatkowym badaniu porównującym atorwastatynę z kolestypolem u pacjentów w wieku 10-18 lat z hipercholesterolemią wykazano, że po 26 tygodniach leczenie atorwastatyną (n=25) powodowało istotnie większe obniżenie stężenia LDL-C (p<0,05) niż terapia kolestypolem (n=31). <sup data-drug="Atractin" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W dodatkowym badaniu z udziałem dzieci i młodzieży dotyczącym porównania działania atorwastatyny i kolestypolu u pacjentów w wieku od 10 do 18 lat z hipercholesterolemią wykazano, że po upływie 26 tygodni leczenie atorwastatyną (N=25) spowodowało istotne obniżenie stężenia LDL-C (p42

W badaniu z zastosowaniem „leczenia ostatniej szansy” u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią (w tym homozygotyczną) uczestniczyło 46 dzieci i młodzieży leczonych atorwastatyną w dawce dostosowanej do odpowiedzi (niektórzy otrzymywali 80 mg atorwastatyny/dobę). Badanie trwało 3 lata, a stężenie LDL-C obniżyło się o 36%. ⁴³

Należy zaznaczyć, że nie ustalono długoterminowej skuteczności stosowania atorwastatyny w dzieciństwie w kontekście zmniejszenia śmiertelności i zachorowalności w wieku dorosłym. ⁴⁴

Europejska Agencja Leków odstąpiła od obowiązku przedłożenia wyników badań z zastosowaniem atorwastatyny u dzieci w wieku od 0 do poniżej 6 lat w leczeniu heterozygotycznej hipercholesterolemii oraz u dzieci w wieku od 0 do poniżej 18 lat w leczeniu homozygotycznej rodzinnej hipercholesterolemii, mieszanej hipercholesterolemii, pierwotnej hipercholesterolemii i w profilaktyce incydentów sercowo-naczyniowych. ⁴⁵