Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Bezpieczeństwo stosowania atorwastatyny zostało dokładnie zbadane w warunkach przedklinicznych, obejmujących ocenę potencjału mutagennego, klastogennego, karcinogennego oraz wpływu na rozrodczość i rozwój płodu. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane z tych badań, które są istotne dla określenia profilu bezpieczeństwa leku przed jego zastosowaniem u ludzi.¹

Potencjał mutagenny i klastogenny

W celu oceny potencjału mutagennego i klastogennego atorwastatyny przeprowadzono kompleksowe badania obejmujące serię 4 testów w warunkach in vitro oraz 1 badanie w warunkach in vivo. Żadne z tych badań nie wykazało, aby atorwastatyna posiadała właściwości mutagenne lub klastogenne, co świadczy o braku potencjału do wywoływania mutacji genetycznych lub uszkodzeń chromosomów.²

Potencjał karcinogenny

Badania potencjału karcinogennego atorwastatyny przeprowadzono na dwóch gatunkach zwierząt: szczurach i myszach. W przypadku szczurów nie stwierdzono działania karcinogennego tego związku, niezależnie od stosowanej dawki. Natomiast u myszy otrzymujących wyższe dawki leku (uzyskano AUC 0-24h 6-11 razy wyższe niż u ludzi przy zastosowaniu najwyższej zalecanej dawki) zaobserwowano zwiększoną częstość występowania gruczolaków wątrobowo-komórkowych u samców oraz raków wątrobowo-komórkowych u samic. Należy podkreślić, że efekt ten wystąpił jedynie przy ekspozycji znacząco przekraczającej maksymalne stężenia terapeutyczne stosowane u ludzi.³

Wpływ na rozrodczość i rozwój płodu

Badania przedkliniczne wykazały, że inhibitory reduktazy HMG-CoA, do których należy atorwastatyna, mogą wpływać na rozwój zarodków i płodów. Szczegółowe badania przeprowadzone na różnych gatunkach zwierząt (szczury, króliki, psy) dostarczyły następujących informacji:⁴

• W zakresie wpływu na płodność – atorwastatyna nie wpływała na płodność badanych gatunków zwierząt.⁵
• W zakresie teratogenności – nie stwierdzono działania teratogennego atorwastatyny u szczurów, królików i psów.⁶
• W zakresie toksyczności dla płodu – zaobserwowano toksyczność dla płodu u szczurów i królików, ale wyłącznie w przypadku stosowania dawek toksycznych dla samic ciężarnych.⁷

Przy stosowaniu wysokich dawek atorwastatyny u ciężarnych samic szczurów zaobserwowano dwa istotne efekty:⁸

1. Opóźniony rozwój potomstwa – wysokie dawki atorwastatyny przyczyniały się do spowolnienia rozwoju młodych szczurów.
2. Obniżona przeżywalność poporodowa – u szczurów narażonych na wysokie dawki atorwastatyny w okresie płodowym obserwowano zmniejszone wskaźniki przeżycia po porodzie.

Przenikanie przez łożysko i do mleka

Badania na szczurach dostarczyły dowodów na przenikanie atorwastatyny przez łożysko. Osoczowe stężenia atorwastatyny u szczurów są zbliżone do tych oznaczanych w mleku tych zwierząt. Warto podkreślić, że na podstawie dostępnych danych przedklinicznych nie można jednoznacznie stwierdzić, czy atorwastatyna lub jej metabolity są wydzielane do mleka ludzkiego.⁹