Właściwości farmakokinetyczne atorwastatyny

Właściwości farmakokinetyczne leku Atorvastatin Bluefish AB obejmują procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji substancji czynnej z organizmu. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis tych właściwości, co pozwala na lepsze zrozumienie działania leku w organizmie pacjenta.¹

Proces wchłaniania

Atorwastatyna charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu (C_max) osiągane jest stosunkowo szybko, w czasie 1-2 godzin od przyjęcia leku.² Istotną cechą farmakokinetyki atorwastatyny jest proporcjonalność stopnia wchłaniania względem wielkości zastosowanej dawki leku.³

Badania porównawcze wykazały, że biodostępność atorwastatyny w postaci tabletek powlekanych jest niemal identyczna z biodostępnością postaci płynnej i wynosi 95-99% w porównaniu do roztworu doustnego.⁴ Należy jednak zwrócić uwagę, że całkowita biodostępność atorwastatyny wynosi tylko około 12%, co wynika z dwóch głównych czynników: eliminacji leku przez komórki błony śluzowej przewodu pokarmowego jeszcze przed dotarciem do krążenia ogólnego oraz szybkiego metabolizmu wątrobowego (efekt pierwszego przejścia).⁵

Pomimo stosunkowo niskiej całkowitej biodostępności, ogólnoustrojowa aktywność hamująca reduktazę HMG-CoA (enzym kluczowy dla działania statyn) osiąga poziom około 30%, co zapewnia odpowiednią skuteczność terapeutyczną.⁶

Dystrybucja atorwastatyny

Po wchłonięciu do krążenia, atorwastatyna ulega szerokiej dystrybucji w tkankach. Średnia objętość dystrybucji leku wynosi około 381 litrów, co wskazuje na znaczące przenikanie substancji czynnej do tkanek.⁷ Istotną cechą farmakokinetyczną jest bardzo wysokie wiązanie z białkami osocza – atorwastatyna wiąże się z nimi w stopniu ≥98%, co oznacza, że tylko niewielka frakcja leku występuje w postaci wolnej, niezwiązanej.⁸

Atorwastatyna jest także substratem dla licznych transporterów, w tym zwłaszcza wątrobowych polipeptydów transportujących aniony organiczne 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3), co wpływa na jej dystrybucję w organizmie.⁹ Dodatkowo lek jest zidentyfikowanym substratem pomp efluksowych – P-glikoproteiny (P-gp) oraz białka oporności raka piersi (BCRP), co może ograniczać wchłanianie jelitowe oraz klirens żółciowy atorwastatyny.¹⁰

Metabolizm

Atorwastatyna podlega intensywnemu metabolizmowi w wątrobie, głównie za pośrednictwem enzymu cytochromu P-450 3A4 (CYP3A4). W wyniku działania tego enzymu powstają orto- i para-hydroksylowe pochodne atorwastatyny oraz różne produkty beta-oksydacji.¹¹ Te metabolity ulegają następnie dalszym przemianom na drodze glukuronidacji.¹²

Co istotne z punktu widzenia klinicznego, powstałe orto- i para-hydroksylowe metabolity zachowują aktywność farmakologiczną. Badania in vitro wykazały, że ich zdolność do hamowania reduktazy HMG-CoA jest porównywalna z aktywnością samej atorwastatyny.¹³ Szacuje się, że około 70% aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA, stwierdzanej w krążeniu, można przypisać właśnie aktywnym metabolitom atorwastatyny.¹⁴

Eliminacja

Eliminacja atorwastatyny zachodzi na drodze metabolizmu wątrobowego i pozawątrobowego, a jej metabolity są wydalane głównie z żółcią.¹⁵ Istotną cechą farmakokinetyczną jest brak znaczącej recyrkulacji wątrobowo-jelitowej tego leku.¹⁶

Średni okres półtrwania atorwastatyny w organizmie człowieka wynosi około 14 godzin.¹⁷ Jednak okres półtrwania efektu farmakologicznego (hamowanie reduktazy HMG-CoA) jest dłuższy i wynosi około 20-30 godzin, co można przypisać działaniu aktywnych metabolitów atorwastatyny.¹⁸ Ta różnica między okresem półtrwania samej substancji czynnej a czasem działania farmakologicznego uzasadnia stosowanie leku w schemacie dawkowania raz na dobę.

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Parametry farmakokinetyczne atorwastatyny mogą różnić się w zależności od wieku, płci oraz stanu funkcjonalnego wątroby i nerek. Poniżej przedstawiono najważniejsze różnice obserwowane w poszczególnych grupach pacjentów.

Osoby w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku obserwuje się zwiększone stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu w porównaniu do młodych dorosłych pacjentów.¹⁹ Mimo tych różnic w parametrach farmakokinetycznych, skuteczność hipolipemizująca atorwastatyny pozostaje porównywalna w obu grupach wiekowych, co sugeruje brak konieczności modyfikacji dawkowania wyłącznie na podstawie wieku pacjenta.²⁰

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę atorwastatyny u dzieci zbadano w 8-tygodniowym otwartym badaniu klinicznym, które objęło dwie grupy pacjentów pediatrycznych z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną:

• Dzieci w stadium 1 w skali Tannera (N=15)
• Dzieci i młodzież w stadium ≥2 w skali Tannera (N=24)

²¹

Wszyscy pacjenci mieli wyjściowe stężenie LDL-C ≥4 mmol/l. W badaniu podawano dzieciom w pierwszej grupie 5 lub 10 mg atorwastatyny w postaci tabletek do rozgryzania i żucia, natomiast drugiej grupie 10 lub 20 mg w tabletkach powlekanych, stosując schemat dawkowania raz na dobę.²²

W populacyjnej analizie farmakokinetycznej atorwastatyny u dzieci wykazano, że jedyną istotną współzmienną wpływającą na parametry farmakokinetyczne była masa ciała.²³ Po zastosowaniu skalowania allometrycznego z uwzględnieniem masy ciała, klirens atorwastatyny podawanej doustnie u dzieci był porównywalny z wartościami obserwowanymi u dorosłych.²⁴

Efekt terapeutyczny wyrażony spadkiem stężenia LDL-C i TC był spójny w całym zakresie stosowanych dawek atorwastatyny i jej aktywnego metabolitu o-hydroksyatorwastatyny.²⁵

Różnice związane z płcią

Parametry farmakokinetyczne atorwastatyny i jej czynnych metabolitów wykazują pewne różnice między kobietami a mężczyznami. U kobiet maksymalne stężenie w osoczu (C_max) jest około 20% wyższe niż u mężczyzn.²⁶ Z kolei pole pod krzywą stężenia (AUC) jest o około 10% mniejsze u kobiet w porównaniu z mężczyznami.²⁷

Mimo tych różnic w parametrach farmakokinetycznych, nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic w skuteczności hipolipemizującej między kobietami a mężczyznami.²⁸ Oznacza to, że płeć pacjenta nie stanowi czynnika wymagającego modyfikacji dawkowania atorwastatyny.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Niewydolność nerek nie wpływa istotnie na parametry farmakokinetyczne atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów.²⁹ Co równie istotne, skuteczność działania hipolipemizującego atorwastatyny pozostaje niezmieniona u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.³⁰ Wynika to z faktu, że atorwastatyna jest metabolizowana głównie w wątrobie i eliminowana przede wszystkim z żółcią, a nie przez nerki.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z przewlekłym poalkoholowym uszkodzeniem wątroby (stopień B w skali Child-Pugh) obserwuje się znaczący wzrost parametrów farmakokinetycznych atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu:³¹

• Maksymalne stężenie w osoczu (C_max) wzrasta około 16-krotnie
• Pole pod krzywą stężenia (AUC) wzrasta około 11-krotnie

Te istotne zmiany parametrów farmakokinetycznych wskazują na konieczność ostrożnego stosowania atorwastatyny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, a w niektórych przypadkach mogą stanowić przeciwwskazanie do jej stosowania.

Polimorfizm genetyczny SLOC1B1

W procesie wychwytu przez wątrobę wszystkich inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym atorwastatyny, uczestniczy transporter OATP1B1.³² U pacjentów z polimorfizmem SLCO1B1 (genu kodującego OATP1B1) występuje zwiększone ryzyko ekspozycji na atorwastatynę, co może prowadzić do podwyższonego ryzyka wystąpienia rabdomiolizy.³³

Szczególnie istotny jest wariant polimorficzny SLCO1B1 c.521CC, który wiąże się z 2,4-krotnie wyższą ekspozycją na atorwastatynę (AUC) w porównaniu z osobami nieposiadającymi tego wariantu genotypu (c.521TT).³⁴ U nosicieli wariantu c.521CC możliwe jest także genetycznie uwarunkowane upośledzenie wychwytu atorwastatyny przez wątrobę.³⁵

Należy podkreślić, że wpływ tego polimorfizmu na skuteczność terapeutyczną atorwastatyny nie został jeszcze w pełni poznany.³⁶ Jednak ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych, u pacjentów z polimorfizmem SLCO1B1 zaleca się szczególną ostrożność podczas stosowania atorwastatyny, zwłaszcza w wyższych dawkach.