Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dane przedkliniczne dotyczące arypiprazolu, uzyskane w wyniku przeprowadzonych badań farmakologicznych, toksykologicznych oraz badań oceniających potencjał genotoksyczny, rakotwórczy i wpływ na rozród, nie wskazują na występowanie szczególnego zagrożenia dla pacjentów, którym podawany jest ten lek w dawkach terapeutycznych¹.

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach przedklinicznych zaobserwowano istotne działania toksyczne jedynie po zastosowaniu dawek lub przy poziomie ekspozycji znacząco przekraczających maksymalne wartości stosowane u ludzi, co sugeruje, że efekty te mają ograniczone znaczenie w praktyce klinicznej lub nie występują wcale².

Do najważniejszych obserwacji toksykologicznych należy zależny od dawki toksyczny wpływ arypiprazolu na nadnercza szczurów, objawiający się gromadzeniem barwnika lipofuscyny i/lub obumieraniem komórek miąższowych. Efekt ten wystąpił u szczurów po 104 tygodniach podawania substancji w dawkach od 20 do 60 mg/kg masy ciała na dobę. Średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym w tych przypadkach przekraczała 3-10 razy wartość występującą u ludzi po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki³.

Potencjał rakotwórczy

W badaniach przedklinicznych zaobserwowano zwiększoną częstość występowania raków nadnerczy oraz skojarzonej częstości występowania gruczolaków lub raków nadnerczy u samic szczurów otrzymujących arypiprazol w dawce 60 mg/kg masy ciała na dobę. W tych przypadkach średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym przekraczała 10-krotnie wartość występującą u ludzi po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki⁴.

Istotne jest, że największa ekspozycja, przy której nie obserwowano powstawania nowotworów u samic szczurów, odpowiadała 7-krotnej ekspozycji występującej u ludzi stosujących zalecaną dawkę terapeutyczną⁵.

Kamica żółciowa

Dodatkowo, u małp, którym wielokrotnie podawano doustnie arypiprazol w dawkach od 25 do 125 mg/kg masy ciała na dobę, stwierdzono występowanie kamicy żółciowej. Było to następstwem odkładania się w żółci siarczanowych sprzężonych związków hydroksylowanych metabolitów arypiprazolu. W tych przypadkach średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym była od 1 do 3 razy wyższa niż wartość występująca u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki klinicznej, lub 16 do 81 razy wyższa niż po podaniu maksymalnej dawki zalecanej na podstawie przeliczenia mg/m² powierzchni ciała⁶.

Należy jednak podkreślić, że stężenie sprzężonych związków siarczanowych hydroksyarypiprazolu w żółci człowieka podczas stosowania najwyższej proponowanej dawki 30 mg na dobę nie przekraczało 6% stężenia stwierdzanego w żółci małp podczas 39-tygodniowego badania. Wartość ta jest znacznie mniejsza (6%) niż granica rozpuszczalności określona w warunkach in vitro⁷.

Toksyczność u młodych zwierząt

W badaniach toksykologicznych z użyciem dawki wielokrotnej przeprowadzonych na młodych szczurach i psach profil toksyczności arypiprazolu był porównywalny z profilem obserwowanym u dorosłych zwierząt. Co istotne, nie stwierdzono dowodów na występowanie neurotoksyczności ani niepożądanego wpływu na rozwój⁸.

Genotoksyczność

Przeprowadzone w pełnym zakresie standardowe badania genotoksyczności wykazały, że arypiprazol nie wykazuje właściwości genotoksycznych⁹.

Wpływ na rozród i rozwój

Badania dotyczące toksycznego wpływu na reprodukcję wykazały, że arypiprazol nie zaburzał płodności¹⁰. Zaobserwowano natomiast następujące toksyczne wpływy na rozwój:

• Zależne od dawki opóźnienie płodowej mineralizacji kości u szczurów, którym podawano dawki subterapeutyczne (oceniane na podstawie wartości AUC)¹¹
• Możliwy wpływ teratogenny u szczurów przy dawkach subterapeutycznych¹²
• Możliwy wpływ teratogenny u królików, którym podawano dawki powodujące ekspozycję 3 i 11 razy przewyższającą wartość AUC występującą w stanie stacjonarnym po zastosowaniu dawek maksymalnych zalecanych u ludzi¹³

Dodatkowo obserwowano toksyczny wpływ na samice ciężarne podczas podawania dawek podobnych do tych, które powodowały toksyczny wpływ na rozwój¹⁴.

Znaczenie danych przedklinicznych w praktyce klinicznej

Całościowa analiza danych przedklinicznych wskazuje, że efekty toksyczne arypiprazolu występowały głównie przy dawkach znacznie przekraczających maksymalne dawki terapeutyczne stosowane u ludzi. Stwierdzone zmiany toksykologiczne, takie jak wpływ na nadnercza, wystąpienie kamicy żółciowej czy wpływ na rozwój płodu, obserwowano przy wielokrotnie wyższych ekspozycjach niż te, które występują podczas standardowej terapii u pacjentów¹⁵. Brak genotoksyczności oraz minimalne ryzyko wystąpienia efektów podobnych do obserwowanych w badaniach przedklinicznych w warunkach normalnego stosowania klinicznego wskazują na dobry profil bezpieczeństwa arypiprazolu w dawkach terapeutycznych.