Mechanizm działania Aripsanu

Arypiprazol, substancja czynna leku Aripsan, należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako inne leki przeciwpsychotyczne (kod ATC: N05AX12). Skuteczność terapeutyczna arypiprazolu w leczeniu schizofrenii oraz zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I wynika ze złożonego mechanizmu działania obejmującego jednoczesne działanie częściowo agonistyczne wobec receptora dopaminowego D2 i serotoninowego 5HT1a oraz antagonistyczne wobec receptora serotoninowego 5HT2a¹.

W badaniach na modelach zwierzęcych wykazano, że arypiprazol posiada właściwości antagonistyczne w modelu hiperaktywności dopaminergicznej oraz właściwości agonistyczne w modelu hipoaktywności dopaminergicznej².

Powinowactwo do receptorów

W warunkach in vitro arypiprazol charakteryzuje się:

• Silnym powinowactwem do receptorów dopaminowych D2 i D3 oraz serotoninowych 5HT1a i 5HT2a
• Umiarkowanym powinowactwem do receptorów dopaminowych D4, serotoninowych 5HT2c i 5HT7, adrenergicznych alfa-1 oraz histaminowych H1
• Umiarkowanym powinowactwem do miejsc wychwytu zwrotnego serotoniny
• Brakiem istotnego powinowactwa do receptorów muskarynowych

³.

To zróżnicowane powinowactwo do różnych typów receptorów pozwala wyjaśnić niektóre dodatkowe właściwości kliniczne arypiprazolu, wykraczające poza podstawowy mechanizm działania związany z układem dopaminergicznym i serotoninergicznym⁴.

Badania z wykorzystaniem pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) wykazały, że arypiprazol podawany osobom zdrowym w dawkach od 0,5 do 30 mg raz na dobę przez 2 tygodnie powoduje zależne od dawki zmniejszenie wiązania rakloprydu znakowanego ¹¹C (ligandu receptora D2/D3) w jądrze ogoniastym i skorupie⁵.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Schizofrenia u dorosłych

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu schizofrenii u dorosłych została potwierdzona w trzech krótkoterminowych badaniach (4-6 tygodni) kontrolowanych placebo z udziałem 1228 pacjentów z objawami pozytywnymi lub negatywnymi. Wykazano, że arypiprazol powoduje istotnie większą poprawę w zakresie objawów psychotycznych w porównaniu do placebo⁶.

Aripsan wykazuje również skuteczność w podtrzymywaniu poprawy klinicznej podczas kontynuacji leczenia u pacjentów, którzy początkowo dobrze zareagowali na lek. W badaniu porównawczym z haloperydolem, odsetek pacjentów z utrzymującą się dobrą odpowiedzią na lek w ciągu 52 tygodni był podobny w obu grupach (arypiprazol 77% vs haloperydol 73%). Istotnie większy odsetek pacjentów leczonych arypiprazolem ukończył badanie (43%) w porównaniu do grupy otrzymującej haloperydol (30%)⁷.

Wyniki uzyskane w skalach ocen stosowanych jako wtórne kryteria skuteczności, w tym skali PANSS oraz skali oceny depresji Montgomery-Asberg, wskazują na istotną przewagę arypiprazolu nad haloperydolem⁸.

W 26-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo przeprowadzonym u pacjentów z ustabilizowaną przewlekłą schizofrenią wykazano, że arypiprazol skuteczniej zapobiega nawrotom choroby (34% nawrotów w grupie arypiprazolu w porównaniu do 57% w grupie placebo)⁹.

Wpływ na masę ciała

Badania kliniczne wskazują, że arypiprazol nie powoduje klinicznie istotnego przyrostu masy ciała. W 26-tygodniowym badaniu kontrolowanym z olanzapiną, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z udziałem 314 dorosłych pacjentów ze schizofrenią, istotnie mniejszy odsetek pacjentów leczonych arypiprazolem (13% badanych) w porównaniu do grupy otrzymującej olanzapinę (33% badanych) doświadczył przyrostu masy ciała o ≥7% w stosunku do wartości wyjściowej¹⁰.

Wpływ na parametry lipidowe

W zbiorczej analizie kontrolowanych placebo badań klinicznych u dorosłych wykazano, że arypiprazol nie powoduje klinicznie istotnych zmian stężeń cholesterolu całkowitego, triglicerydów, cholesterolu HDL i cholesterolu LDL¹¹.

Epizody maniakalne w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym typu I

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu epizodów maniakalnych w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I została potwierdzona w kilku badaniach klinicznych:

• Dwa 3-tygodniowe badania kontrolowane placebo z zastosowaniem zmiennej dawki u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym wykazały wyższą skuteczność arypiprazolu w monoterapii w porównaniu do placebo w redukcji objawów maniakalnych¹²
• Badania te obejmowały pacjentów z objawami psychotycznymi oraz bez nich, a także pacjentów z przebiegiem typu rapid-cycling (szybka zmiana fazy) lub bez tego typu przebiegu¹³
• W jednym 3-tygodniowym badaniu z użyciem stałej dawki w monoterapii arypiprazol nie wykazał wyższej skuteczności niż placebo¹⁴
• W dwóch 12-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo oraz innymi substancjami czynnymi, arypiprazol wykazał większą skuteczność niż placebo w 3. tygodniu, a utrzymywanie się efektu terapeutycznego w 12. tygodniu było porównywalne z litem lub haloperydolem¹⁵

Badanie kontrolowane placebo z udziałem pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym, którzy częściowo nie reagowali na monoterapię litem lub walproinianem przez 2 tygodnie, wykazało, że dodanie arypiprazolu jako leku wspomagającego skuteczniej redukowało objawy maniakalne niż monoterapia litem lub walproinianem¹⁶.

Zapobieganie nawrotom zaburzeń afektywnych dwubiegunowych

W 26-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, przedłużonym o 74 tygodnie, pacjenci z epizodami maniakalnymi, którzy osiągnęli remisję podczas leczenia arypiprazolem, byli randomizowani do grupy otrzymującej arypiprazol lub placebo. Wykazano, że arypiprazol był skuteczniejszy od placebo w zapobieganiu nawrotom choroby dwubiegunowej, szczególnie w zapobieganiu nawrotom manii, ale nie wykazał przewagi w zapobieganiu nawrotom depresji¹⁷.

Kolejne 52-tygodniowe badanie kontrolowane placebo u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym, którzy osiągnęli trwałą remisję podczas terapii skojarzonej arypiprazolem z litem lub walproinianem przez 12 tygodni, wykazało, że kombinacja z arypiprazolem była skuteczniejsza od placebo w zapobieganiu nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej (współczynnik ryzyka 0,54), zmniejszając ryzyko o 46%, oraz w zapobieganiu nawrotom manii (współczynnik ryzyka 0,35), zmniejszając ryzyko o 65%. Jednakże nie wykazano przewagi nad placebo w zapobieganiu nawrotom depresji¹⁸.

W terapii skojarzonej arypiprazol wykazał również przewagę nad placebo w drugorzędowym punkcie oceny, skali ogólnego wrażenia klinicznego (CGI-BP) w odniesieniu do nasilenia choroby (mania)¹⁹.

W omawianym badaniu pacjentów początkowo przydzielano do monoterapii litem lub walproinianem w celu oceny częściowego braku odpowiedzi, a następnie stabilizowano ich przez co najmniej 12 tygodni za pomocą kombinacji arypiprazolu i dotychczasowego stabilizatora nastroju. Następnie, pacjenci w stabilnym stanie byli losowo przydzielani do grupy kontynuującej ten sam stabilizator nastroju z arypiprazolem lub placebo w badaniu metodą podwójnie ślepej próby²⁰.

W fazie randomizowanej analizowano cztery podgrupy stabilizatora nastroju, a współczynniki nawrotu jakiegokolwiek zaburzenia nastroju według estymacji Kaplana-Meiera wynosiły:

• Arypiprazol + lit: 16%
• Arypiprazol + walproinian: 18%
• Placebo + lit: 45%
• Placebo + walproinian: 19%

²¹.

Zastosowanie u dzieci i młodzieży

Schizofrenia u młodzieży

W 6-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem 302 nastoletnich pacjentów (13-17 lat) ze schizofrenią, u których występowały objawy pozytywne lub negatywne, arypiprazol wykazał statystycznie istotnie większą poprawę w zakresie objawów psychotycznych w porównaniu do placebo²². W analizie podgrupy nastoletnich pacjentów w wieku 15-17 lat, stanowiących 74% całkowitej badanej populacji, w 26-tygodniowym badaniu prowadzonym metodą próby otwartej obserwowano utrzymywanie się efektu terapeutycznego²³.

Epizody maniakalne w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym typu I u dzieci i młodzieży

Skuteczność arypiprazolu badano w 30-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem 296 dzieci i młodzieży (10-17 lat), spełniających kryteria diagnostyczne DSM-IV dla zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I z epizodami maniakalnymi lub mieszanymi, z objawami psychotycznymi lub bez nich, którzy wyjściowo mieli wynik ≥20 w skali manii według Younga (Y-MRS)²⁴.

Wśród pacjentów włączonych do podstawowej analizy skuteczności, u 139 zdiagnozowano współistniejące ADHD (zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi). Arypiprazol wykazał przewagę nad placebo w zakresie zmiany wyniku całkowitego w skali Y-MRS w tygodniu 4. i 12. Poprawę wyraźniej obserwowano u pacjentów ze współistniejącym ADHD w porównaniu do pacjentów bez tego zaburzenia, gdzie nie zaobserwowano różnicy w stosunku do placebo²⁵.

Średnia poprawa wartości wyjściowej wyniku w skali Y-MRS, z uwzględnieniem współistnienia zaburzeń psychicznych, przedstawia się następująco:

* n = 51 w Tygodniu 4.
** n = 46 w Tygodniu 4.²⁶

Do najczęstszych zdarzeń niepożądanych występujących podczas leczenia u pacjentów otrzymujących dawkę 30 mg należały: zaburzenia pozapiramidowe (28,3%), senność (27,3%), ból głowy (23,2%) oraz nudności (14,1%). Średni przyrost masy ciała w 30-tygodniowym okresie leczenia wynosił 2,9 kg w porównaniu do 0,98 kg u pacjentów otrzymujących placebo²⁷.

Drażliwość związana z zaburzeniami autystycznymi u dzieci i młodzieży

Arypiprazol badano u pacjentów w wieku 6-17 lat w dwóch 8-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo [jedno ze zmienną dawką (2-15 mg/dobę), drugie ze stałą dawką (5, 10 lub 15 mg/dobę)] oraz w jednym 52-tygodniowym badaniu otwartym. Leczenie rozpoczynano od dawki 2 mg/dobę, po tygodniu zwiększanej do 5 mg/dobę, a następnie zwiększanej w odstępach tygodniowych o 5 mg/dobę do osiągnięcia dawki docelowej²⁸.

Ponad 75% pacjentów miało mniej niż 13 lat. Arypiprazol wykazał statystycznie większą skuteczność w porównaniu do placebo w podskali dotyczącej drażliwości Listy Zachowań Aberracyjnych (Aberrant Behaviour Checklist Irritability subscale), jednak kliniczne znaczenie tej obserwacji nie zostało ustalone²⁹.

Profil bezpieczeństwa obejmował przyrost masy ciała i zmiany stężenia prolaktyny. Czas trwania długoterminowego badania dotyczącego bezpieczeństwa był ograniczony do 52 tygodni. W analizie zbiorczej, częstość występowania niskiego stężenia prolaktyny u dziewcząt (<3 ng/ml) i chłopców (<2 ng/ml) leczonych arypiprazolem wynosiła odpowiednio 58,7% (27/46) i 86,6% (258/298). W badaniach kontrolowanych placebo, średni przyrost masy ciała wynosił 0,4 kg w grupie placebo i 1,6 kg w grupie arypiprazolu<sup data-drug="Aripsan" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Profil bezpieczeństwa obejmował przyrost masy ciała i zmianę stężenia prolaktyny. Czas trwania długoterminowego badania dotyczącego bezpieczeństwa był ograniczony do 52-tygodni. W zebranych badaniach, częstość występowania małego stężenia prolaktyny u dziewcząt (< 3 ng/ml) i u chłopców (30.

Arypiprazol badano również w długoterminowym badaniu podtrzymującym kontrolowanym placebo. Po 13-26-tygodniowym okresie stabilizacji z zastosowaniem arypiprazolu (2-15 mg/dobę), pacjenci z trwałą odpowiedzią albo kontynuowali leczenie arypiprazolem, albo otrzymywali placebo przez kolejne 16 tygodni. Współczynniki Kaplana-Meiera dla nawrotu w tygodniu 16. wynosiły 35% dla grupy arypiprazolu oraz 52% dla grupy placebo, a współczynnik ryzyka nawrotu wynosił 0,57 (różnica nieistotna statystycznie)³¹.

Średni przyrost masy ciała w fazie stabilizacji (do 26 tygodni) wynosił 3,2 kg, a w drugiej fazie badania (16 tygodni) obserwowano dalszy średni wzrost o 2,2 kg dla arypiprazolu w porównaniu do 0,6 kg dla placebo. Objawy pozapiramidowe były zgłaszane głównie w fazie stabilizacji u 17% pacjentów, przy czym drgawki stanowiły 6% przypadków³².

Tiki związane z zespołem Tourette’a u dzieci i młodzieży

Skuteczność arypiprazolu u dzieci i młodzieży z zespołem Tourette’a oceniano w dwóch badaniach klinicznych:

• 8-tygodniowe, randomizowane badanie metodą podwójnie ślepej próby kontrolowane placebo (arypiprazol: n=99, placebo: n=44), przeprowadzone w schemacie leczenia w grupach z użyciem stałej dawki zależnej od masy ciała, w zakresie od 5 mg/dobę do 20 mg/dobę, z dawką początkową 2 mg³³
• 10-tygodniowe, randomizowane badanie metodą podwójnie ślepej próby kontrolowane placebo (arypiprazol: n=32, placebo: n=29), przeprowadzone w Korei Południowej, z zastosowaniem zmiennych dawek od 2 mg/dobę do 20 mg/dobę, z dawką początkową 2 mg³⁴

W pierwszym badaniu uczestniczyli pacjenci w wieku 7-17 lat, którzy na początku badania uzyskali średni wynik 30 w łącznej skali tików w Globalnej Skali Nasilenia Tików z Yale (Total Tic Score on the Yale Global Tic Severity Scale, TTS-YGTSS). Grupa otrzymująca arypiprazol wykazała poprawę mierzoną zmianą wyniku na skali TTS-YGTSS od pomiaru początkowego do pomiaru w 8. tygodniu leczenia, wynoszącą 13,35 w grupie otrzymującej małą dawkę (5 mg lub 10 mg) i 16,94 w grupie otrzymującej dużą dawkę (10 mg lub 20 mg), w porównaniu do poprawy wynoszącej 7,09 w grupie placebo³⁵.

W drugim badaniu uczestniczyli pacjenci w wieku 6-18 lat, którzy na początku badania uzyskali średni wynik 29 na skali TTS-YGTSS. Pacjenci otrzymujący arypiprazol wykazywali poprawę mierzoną zmianą wyniku o 14,97 na skali TTS-YGTSS od pomiaru początkowego do pomiaru w 10. tygodniu, w porównaniu do poprawy wynoszącej 9,62 w grupie placebo³⁶.

W obu badaniach krótkoterminowych nie określono klinicznego znaczenia wyników dotyczących skuteczności, biorąc pod uwagę działanie terapeutyczne w porównaniu do istotnego wpływu efektu placebo i niejasne skutki w zakresie funkcjonowania psychospołecznego. Brak również danych długoterminowych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa arypiprazolu w tej niestabilnej chorobie³⁷.

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań arypiprazolu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu schizofrenii oraz w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej³⁸.