Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa kwetiapiny, substancji czynnej produktu ApoTiapina PR, obejmowały szereg testów oceniających potencjalną toksyczność oraz wpływ na różne układy organizmu zwierząt laboratoryjnych. Poniżej przedstawiono szczegółowe wyniki badań przedklinicznych istotne z punktu widzenia bezpieczeństwa stosowania tego leku u pacjentów.¹

Badania genotoksyczności

Przeprowadzone zostały kompleksowe badania potencjału genotoksycznego kwetiapiny zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo. Wyniki tych badań nie dostarczyły żadnych dowodów wskazujących na genotoksyczne właściwości kwetiapiny, co stanowi istotną informację z punktu widzenia bezpieczeństwa długoterminowego stosowania leku.²

Zmiany narządowe obserwowane u zwierząt laboratoryjnych

W badaniach przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych przy ekspozycji na kwetiapinę na poziomie istotnym klinicznie zaobserwowano specyficzne zmiany narządowe, które nie zostały jeszcze potwierdzone w długoterminowych badaniach klinicznych u ludzi.³

Zmiany te obejmowały:

• U szczurów – odkładanie się barwnika w tarczycy⁴
• U małp Cynomolgus odnotowano:
  • hipertrofię pęcherzyków gruczołu tarczowego
  • obniżenie stężenia trójjodotyroniny (T3) w osoczu
  • zmniejszenie stężenia hemoglobiny
  • zmniejszenie liczby białych i czerwonych krwinek⁵
• U psów obserwowano zmętnienie soczewki i zaćmę⁶

Wpływ na rozwój zarodkowo-płodowy

W badaniach toksycznego oddziaływania kwetiapiny na zarodek i płód przeprowadzonych u królików stwierdzono zwiększoną częstość występowania przykurczu łap przednich i tylnych u płodów. Efekt ten był obserwowany równocześnie z wyraźnymi objawami toksyczności u samic, które przejawiały się zmniejszonym przyrostem masy ciała w okresie ciąży.⁷

Opisane działania niepożądane były wyraźnie widoczne przy poziomie ekspozycji samicy na substancję czynną podobnym lub nieznacznie wyższym od ekspozycji występującej u ludzi przy zastosowaniu maksymalnej dawki terapeutycznej. Istotność kliniczna tych obserwacji dla stosowania kwetiapiny u ludzi nie została jednoznacznie określona.⁸

Wpływ na płodność

W badaniach płodności przeprowadzonych na szczurach zaobserwowano kilka istotnych efektów:⁹

• marginalne zmniejszenie płodności samców
• występowanie ciąż urojonych
• przedłużające się fazy międzyrujowe
• wydłużenie czasu od umieszczenia samic z samcami do spółkowania
• zmniejszenie odsetka ciąż

Istotne jest, że powyższe efekty zostały powiązane ze zwiększonym stężeniem prolaktyny we krwi zwierząt. Z uwagi na znaczące różnice międzygatunkowe w zakresie hormonalnej regulacji rozrodu, te objawy nie mają bezpośredniego przełożenia na stosowanie kwetiapiny u ludzi.¹⁰

Znaczenie kliniczne obserwacji przedklinicznych

Należy podkreślić, że opisane powyżej zmiany obserwowane w badaniach przedklinicznych nie zostały dotychczas potwierdzone w długoterminowych badaniach klinicznych u ludzi. Pomimo to, lekarze prowadzący terapię kwetiapiną powinni być świadomi potencjalnych efektów ubocznych obserwowanych w badaniach na zwierzętach, szczególnie w kontekście długotrwałego stosowania leku.¹¹