Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu ApoTiapina PR

Profil bezpieczeństwa produktu leczniczego ApoTiapina PR należy określać indywidualnie, w oparciu o konkretne rozpoznanie i dawkę stosowaną u danego pacjenta. Należy zaznaczyć, że choć nie ustalono długoterminowej skuteczności i bezpieczeństwa stosowania w leczeniu wspomagającym u pacjentów z ciężkimi epizodami depresyjnymi, to określono skuteczność i bezpieczeństwo u dorosłych pacjentów, u których zastosowano monoterapię¹.

Zastosowanie u dzieci i młodzieży

Nie zaleca się stosowania kwetiapiny u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat ze względu na brak danych klinicznych. Badania kliniczne wykazały, że oprócz znanego profilu bezpieczeństwa określonego u dorosłych, u dzieci i młodzieży niektóre działania niepożądane występowały częściej niż u pacjentów dorosłych, w tym: zwiększenie łaknienia, zwiększenie stężenia prolaktyny w surowicy, wymioty, zapalenie błony śluzowej nosa oraz omdlenia. Ponadto, działania te mogą mieć inne konsekwencje kliniczne w tej grupie wiekowej².

Podczas badań klinicznych u dzieci i młodzieży zaobserwowano objawy pozapiramidowe, które występowały częściej w grupie leczonej kwetiapiną w porównaniu z grupą placebo, szczególnie u pacjentów ze schizofrenią oraz zaburzeniami maniakalnymi i depresją w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej. Dodatkowo, u dzieci i młodzieży obserwowano zmiany czynności gruczołu tarczowego oraz zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi, które wcześniej nie było obserwowane w badaniach dorosłych³.

Ważne jest również zwrócenie uwagi, że długoterminowy wpływ leczenia kwetiapiną na bezpieczeństwo, w tym na wzrost i dojrzewanie u dzieci i młodzieży, nie był badany przez okres dłuższy niż 26 tygodni. Nieznany jest również długoterminowy wpływ leczenia na rozwój poznawczy i behawioralny⁴.

Ryzyko związane z samobójstwem i myślami samobójczymi

Depresja w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej wiąże się ze zwiększonym ryzykiem myśli samobójczych, samouszkodzeń i samobójstw. Ryzyko to utrzymuje się do momentu uzyskania znaczącej remisji. Ponieważ poprawa może nie wystąpić przez kilka pierwszych tygodni leczenia, pacjenci powinni pozostawać pod ścisłą kontrolą lekarską do czasu wystąpienia poprawy. Doświadczenie kliniczne wskazuje, że ryzyko samobójstw zwiększa się we wczesnej fazie poprawy klinicznej⁵.

Lekarze powinni również pamiętać o możliwym zwiększeniu ryzyka zdarzeń związanych z próbami samobójczymi po nagłym zaprzestaniu leczenia kwetiapiną ze względu na znane czynniki ryzyka związane z leczoną chorobą. Ponadto, innym zaburzeniom psychicznym, w leczeniu których przepisywana jest kwetiapina, również może towarzyszyć zwiększone ryzyko zdarzeń związanych z próbami samobójczymi. Z zaburzeniami tymi mogą współistnieć epizody ciężkiej depresji⁶.

Szczególne grupy ryzyka obejmują pacjentów z próbami samobójczymi w wywiadzie lub wyobrażeniami samobójczymi, którzy wymagają ścisłego monitorowania. Badania kliniczne wskazują na zwiększone ryzyko zachowań samobójczych u młodych dorosłych pacjentów (poniżej 25 lat) z depresją w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej oraz ciężkimi epizodami depresyjnymi (MDD) podczas leczenia kwetiapiną w porównaniu do placebo⁷.

W populacyjnym badaniu retrospektywnym wykazano zwiększone ryzyko samouszkodzenia i prób samobójczych u pacjentów w wieku 25-64 lat, u których w wywiadzie nie występowały zdarzenia związane z samouszkodzeniami, podczas jednoczesnego stosowania kwetiapiny z innymi lekami przeciwdepresyjnymi⁸.

Ryzyko metaboliczne

Ze względu na obserwowane ryzyko pogorszenia profilu metabolicznego, w tym zmiany masy ciała, stężenia glukozy we krwi oraz lipidów, należy regularnie kontrolować parametry metaboliczne pacjentów zarówno na początku leczenia, jak i w jego trakcie. W przypadku pogorszenia tych parametrów należy wdrożyć odpowiednie postępowanie kliniczne⁹.

Objawy pozapiramidowe

Stosowanie kwetiapiny u dorosłych pacjentów wiązało się ze zwiększoną częstością występowania objawów pozapiramidowych (EPS) w porównaniu z placebo, szczególnie u pacjentów leczonych z powodu ciężkich epizodów depresji w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej¹⁰.

Ze stosowaniem kwetiapiny związane jest występowanie akatyzji, charakteryzującej się subiektywnie nieprzyjemnym lub denerwującym niepokojem ruchowym i przymusem ruchu, czemu często towarzyszy niemożność siedzenia lub stania w spokojnym bezruchu. Największe prawdopodobieństwo wystąpienia tego zaburzenia przypada na pierwsze kilka tygodni leczenia. U pacjentów, u których rozwiną się takie objawy, zwiększenie dawki może być szkodliwe¹¹.

W przypadku pojawienia się objawów dyskinez późnych należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia kwetiapiną. Objawy dyskinez późnych mogą się pogłębić lub nawet dopiero pojawić się po zakończeniu leczenia¹².

Senność i zawroty głowy

Leczenie kwetiapiną wiąże się z występowaniem senności i podobnych objawów, takich jak uspokojenie. W badaniach klinicznych dotyczących leczenia pacjentów z depresją w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej, objawy te występowały zazwyczaj podczas pierwszych 3 dni leczenia i miały nasilenie łagodne do umiarkowanego¹³.

Pacjenci, u których występuje senność o ciężkim nasileniu, mogą wymagać częstszych wizyt kontrolnych, przynajmniej przez pierwsze 2 tygodnie od wystąpienia senności lub do czasu poprawy. W niektórych przypadkach może być konieczne rozważenie przerwania leczenia¹⁴.

Niedociśnienie ortostatyczne

Stosowanie kwetiapiny wiąże się z występowaniem niedociśnienia ortostatycznego oraz towarzyszących mu zawrotów głowy, które podobnie jak senność, pojawiają się zwykle w początkowym okresie zwiększania dawki. Może to zwiększać częstość urazów (upadki), szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku¹⁵.

U pacjentów z rozpoznaną chorobą układu sercowo-naczyniowego, chorobą naczyniową mózgu lub innymi stanami predysponującymi do niskiego ciśnienia tętniczego, kwetiapinę należy stosować z zachowaniem szczególnej ostrożności. W przypadku wystąpienia niedociśnienia ortostatycznego należy rozważyć zmniejszenie dawki lub wolniejsze jej zwiększanie, zwłaszcza u pacjentów ze współistniejącą chorobą układu sercowo-naczyniowego¹⁶.

Zespół bezdechu sennego

U pacjentów przyjmujących kwetiapinę zgłaszano zespół bezdechu sennego. Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy jednocześnie otrzymują leki hamujące ośrodkowy układ nerwowy, oraz u tych, u których w wywiadzie występował lub istnieje ryzyko wystąpienia bezdechu sennego, w tym u osób z nadwagą/otyłością oraz u mężczyzn¹⁷.

Napady drgawkowe

W kontrolowanych badaniach klinicznych nie wykazano różnicy w częstości występowania napadów drgawkowych między pacjentami leczonymi kwetiapiną a otrzymującymi placebo. Brak jest danych dotyczących częstości występowania napadów drgawkowych u pacjentów z zaburzeniami drgawkowymi w wywiadzie. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, zaleca się zachowanie ostrożności podczas leczenia pacjentów z napadami drgawkowymi w wywiadzie¹⁸.

Złośliwy zespół neuroleptyczny

Stosowanie leków przeciwpsychotycznych, w tym kwetiapiny, może prowadzić do wystąpienia złośliwego zespołu neuroleptycznego. Objawy kliniczne tego zespołu obejmują hipertermię, zmiany stanu psychicznego, sztywność mięśni, zaburzenia czynności układu autonomicznego i zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej. W przypadku wystąpienia tych objawów należy przerwać leczenie kwetiapiną i wdrożyć odpowiednie postępowanie terapeutyczne¹⁹.

Ciężka neutropenia i agranulocytoza

W badaniach klinicznych kwetiapiny zgłaszano występowanie ciężkiej neutropenii (liczba neutrofilów < 0,5 x 10⁹/L). Większość przypadków ciężkiej neutropenii wystąpiła w ciągu kilku miesięcy od rozpoczęcia leczenia kwetiapiną. Brak jest wyraźnej zależności od dawki²⁰.

Do potencjalnych czynników ryzyka neutropenii należą: mała liczba leukocytów przed rozpoczęciem leczenia oraz wywołana przez leki neutropenia w wywiadzie. Jednakże w niektórych przypadkach neutropenia wystąpiła u pacjentów bez wcześniejszych czynników ryzyka²¹.

Należy przerwać leczenie kwetiapiną, jeśli liczba neutrofilów wynosi < 1,0 x 10⁹/L. Pacjentów należy obserwować pod kątem objawów i oznak infekcji oraz kontrolować liczbę neutrofilów (aż do momentu, gdy ich liczba zwiększy się powyżej 1,5 x 10⁹/L)²².

Neutropenię należy rozważyć u pacjentów z infekcją lub gorączką, szczególnie w przypadku braku oczywistych czynników predysponujących. Postępowanie powinno być odpowiednie do stanu klinicznego pacjenta²³.

Pacjentom należy zalecić niezwłoczne zgłaszanie objawów mogących odpowiadać agranulocytozie lub zakażeniu (gorączka, osłabienie, senność, ból gardła) w dowolnym czasie podczas leczenia kwetiapiną. U takich pacjentów należy natychmiast zbadać liczbę krwinek białych (WBC) oraz bezwzględną liczbę neutrofilów (ANC), szczególnie przy braku czynników predysponujących²⁴.

Działanie przeciwcholinergiczne (muskarynowe)

Norkwetiapina, aktywny metabolit kwetiapiny, wykazuje umiarkowane do silnego powinowactwo do różnych podtypów receptorów muskarynowych. Prowadzi to do działań niepożądanych związanych z działaniem przeciwcholinergicznym przy stosowaniu kwetiapiny w zalecanych dawkach, jednocześnie z innymi lekami przeciwcholinergicznymi oraz w przypadkach przedawkowania²⁵.

Należy zachować ostrożność podczas stosowania kwetiapiny u pacjentów otrzymujących inne leki o działaniu przeciwcholinergicznym. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z zatrzymaniem moczu obecnie lub w wywiadzie, z klinicznie istotnym przerostem gruczołu krokowego, niedrożnością jelit lub podobnymi schorzeniami, ze zwiększonym ciśnieniem wewnątrzgałkowym oraz jaskrą z wąskim kątem przesączania²⁶.

Interakcje

Jednoczesne stosowanie kwetiapiny z silnymi induktorami enzymów wątrobowych, takimi jak karbamazepina lub fenytoina, znacząco zmniejsza stężenie kwetiapiny w osoczu, co może wpływać na skuteczność terapii. U pacjentów otrzymujących leki indukujące enzymy wątrobowe, leczenie kwetiapiną można rozpocząć tylko wtedy, gdy w opinii lekarza korzyści przeważają nad ryzykiem związanym z przerwaniem stosowania induktora enzymów wątrobowych²⁷.

Ważne jest, aby wszelkie zmiany leku indukującego enzymy wątrobowe dokonywać stopniowo, a jeśli to konieczne, zastąpić go lekiem niewpływającym na enzymy wątrobowe (np. walproinianem sodu)²⁸.

Masa ciała

U pacjentów leczonych kwetiapiną zgłaszano zwiększenie masy ciała. Należy monitorować masę ciała pacjentów i stosować odpowiednie postępowanie kliniczne zgodne z wytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwpsychotycznego²⁹.

Hiperglikemia

Podczas leczenia kwetiapiną rzadko zgłaszano przypadki hiperglikemii oraz rozwoju lub zaostrzenia cukrzycy, sporadycznie związane z kwasicą ketonową lub śpiączką, w tym kilka przypadków zakończonych zgonem. Niekiedy obserwowano wcześniejsze zwiększenie masy ciała, co mogło być czynnikiem predysponującym³⁰.

Zaleca się odpowiednie monitorowanie kliniczne pacjentów zgodnie z wytycznymi leczenia przeciwpsychotycznego. Pacjentów leczonych jakimkolwiek lekiem przeciwpsychotycznym, w tym kwetiapiną, należy obserwować pod kątem objawów hiperglikemii (takich jak polidypsja, poliuria, polifagia i osłabienie), a pacjentów z cukrzycą lub czynnikami ryzyka cukrzycy należy regularnie monitorować pod kątem pogorszenia kontroli glikemii. Należy regularnie kontrolować masę ciała³¹.

Lipidy

W badaniach klinicznych z kwetiapiną obserwowano zwiększenie stężenia triglicerydów, cholesterolu LDL oraz cholesterolu całkowitego, a także zmniejszenie stężenia frakcji cholesterolu HDL. W przypadku zmian stężenia lipidów należy wdrożyć odpowiednie postępowanie kliniczne³².

Wydłużenie odstępu QT

Podczas badań klinicznych i stosowania kwetiapiny zgodnie z ChPL nie stwierdzono związku między stosowaniem kwetiapiny a przetrwałym wydłużeniem odstępu QT. Po wprowadzeniu kwetiapiny do obrotu zgłaszano wydłużenie odstępu QT podczas stosowania dawek terapeutycznych oraz po przedawkowaniu³³.

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, należy zachować ostrożność, przepisując kwetiapinę pacjentom z chorobami układu sercowo-naczyniowego lub wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie rodzinnym. Ostrożność zalecana jest również przy stosowaniu kwetiapiny jednocześnie z innymi lekami wydłużającymi odstęp QT lub z lekami neuroleptycznymi, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku, u pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT, zastoinową niewydolnością serca, przerostem mięśnia sercowego, hipokaliemią lub hipomagnezemią³⁴.

Kardiomiopatia i zapalenie mięśnia sercowego

W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano występowanie kardiomiopatii i zapalenia mięśnia sercowego. U pacjentów z podejrzeniem kardiomiopatii lub zapalenia mięśnia sercowego należy rozważyć przerwanie leczenia kwetiapiną³⁵.

Ciężkie skórne działania niepożądane

W związku ze stosowaniem kwetiapiny bardzo rzadko odnotowywano ciężkie skórne działania niepożądane (SCAR), w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN), ostrą uogólnioną osutkę krostkową (AGEP), rumień wielopostaciowy (EM) oraz reakcję polekową z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS), które mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu³⁶.

Te ciężkie reakcje skórne często objawiają się jednym lub kilkoma z następujących objawów: rozległa wysypka skórna, która może być swędząca lub z towarzyszącymi krostami, złuszczające zapalenie skóry, gorączka, limfadenopatia i możliwa eozynofilia lub neutrofilia³⁷.

Większość tych reakcji wystąpiła w ciągu 4 tygodni po rozpoczęciu terapii kwetiapiną, niektóre reakcje DRESS wystąpiły w ciągu 6 tygodni. W razie pojawienia się objawów wskazujących na te ciężkie reakcje skórne, należy natychmiast przerwać stosowanie kwetiapiny i rozważyć alternatywne metody leczenia³⁸.

Odstawienie leku

Po nagłym zaprzestaniu podawania kwetiapiny opisywano ostre objawy odstawienia, takie jak bezsenność, nudności, bóle głowy, biegunka, wymioty, zawroty głowy i rozdrażnienie. Z tego powodu zaleca się stopniowe odstawianie kwetiapiny przez okres co najmniej jednego do dwóch tygodni³⁹.

Pacjenci w podeszłym wieku z psychozą związaną z otępieniem

Kwetiapina nie została zatwierdzona do leczenia psychozy związanej z otępieniem. W randomizowanych badaniach kontrolowanych placebo u pacjentów z otępieniem, stosowanie niektórych atypowych leków przeciwpsychotycznych wiązało się z około 3-krotnym zwiększeniem ryzyka naczyniowo-mózgowych zdarzeń niepożądanych. Mechanizm tego zwiększonego ryzyka nie jest znany⁴⁰.

Metaanaliza danych dotyczących atypowych leków przeciwpsychotycznych wykazała zwiększone ryzyko zgonu u pacjentów w podeszłym wieku z psychozą związaną z otępieniem w porównaniu do placebo. W dwóch 10-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo, śmiertelność w grupie leczonej kwetiapiną wynosiła 5,5% w porównaniu do 3,2% w grupie otrzymującej placebo⁴¹.

Pacjenci w podeszłym wieku z chorobą Parkinsona/parkinsonizm

W populacyjnym badaniu retrospektywnym oceniającym stosowanie kwetiapiny w leczeniu pacjentów z MDD wykazano zwiększone ryzyko zgonu podczas stosowania kwetiapiny u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Zależność ta nie była obserwowana po wykluczeniu z analizy pacjentów z chorobą Parkinsona. Należy zachować ostrożność podczas przepisywania kwetiapiny pacjentom w podeszłym wieku z chorobą Parkinsona^{Zaburzenia połykania}

Podczas leczenia kwetiapiną zgłaszano występowanie zaburzeń połykania. Kwetiapina powinna być stosowana z ostrożnością u pacjentów zagrożonych wystąpieniem zachłystowego zapalenia płuc⁴³.

Zaparcia i niedrożność jelit

Zaparcia stanowią czynnik ryzyka niedrożności jelit. Podczas stosowania kwetiapiny obserwowano zaparcia i niedrożność jelit. Odnotowano również przypadki zgonów pacjentów z podwyższonym ryzykiem niedrożności jelit, w tym tych, którzy jednocześnie otrzymywali wiele leków zmniejszających perystaltykę jelit i/lub mogli nie zgłaszać objawów zaparć⁴⁴.

U pacjentów z niedrożnością jelit należy stosować ścisłe monitorowanie stanu klinicznego i pilne działania terapeutyczne⁴⁵.

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (VTE)

Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych zgłaszano przypadki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (VTE). Ponieważ u pacjentów leczonych lekami przeciwpsychotycznymi często występują nabyte czynniki ryzyka VTE, przed i podczas leczenia kwetiapiną należy zidentyfikować wszystkie możliwe czynniki ryzyka VTE oraz wdrożyć odpowiednie działania zapobiegawcze⁴⁶.

Zapalenie trzustki

W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu kwetiapiny do obrotu odnotowano przypadki zapalenia trzustki. W zgłoszeniach po wprowadzeniu do obrotu u wielu pacjentów występowały czynniki ryzyka związane z zapaleniem trzustki, takie jak zwiększone stężenie triglicerydów, kamienie żółciowe oraz spożywanie alkoholu, choć nie wszystkie takie przypadki były obciążone czynnikami ryzyka⁴⁷.

Niewłaściwe stosowanie i nadużywanie

Zgłaszano przypadki niewłaściwego stosowania i nadużywania kwetiapiny. Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu kwetiapiny pacjentom z uzależnieniem od alkoholu lub leków w wywiadzie⁴⁸.

Laktoza

Produkt leczniczy ApoTiapina PR zawiera laktozę w następujących ilościach:

• 200 mg tabletki – 56,840 mg laktozy (bezwodnej)
• 300 mg tabletki – 85,260 mg laktozy (bezwodnej)
• 400 mg tabletki – 113,680 mg laktozy (bezwodnej)

Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego⁴⁹.

Dodatkowe informacje

Dane dotyczące stosowania kwetiapiny w skojarzeniu z walproinianem sodu lub litem w leczeniu ostrych epizodów maniakalnych o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego są ograniczone, jednak leczenie skojarzone było dobrze tolerowane. Wykazano działanie addycyjne w 3. tygodniu stosowania⁵⁰.