Właściwości farmakokinetyczne kwetiapiny

Lek ApoTiapina PR zawiera substancję czynną kwetiapinę w postaci fumaranu kwetiapiny w dawkach 200 mg, 300 mg lub 400 mg w tabletkach o przedłużonym uwalnianiu. Poniżej przedstawiono szczegółowe właściwości farmakokinetyczne tego preparatu, które są istotne dla klinicystów przy doborze odpowiedniej terapii.¹

Wchłanianie

Kwetiapina charakteryzuje się dobrym wchłanianiem po podaniu doustnym. Po zastosowaniu preparatu o przedłużonym uwalnianiu, maksymalne stężenie kwetiapiny i jej aktywnego metabolitu norkwetiapiny w osoczu (Tmax) jest osiągane po około 6 godzinach. W stanie stacjonarnym maksymalne stężenie molowe norkwetiapiny stanowi około 35% stężenia kwetiapiny.²

Farmakokinetyka kwetiapiny i norkwetiapiny wykazuje charakter liniowy i proporcjonalny do dawki w zakresie do 800 mg podawanych raz na dobę. Porównując preparat o przedłużonym uwalnianiu (podawany raz dziennie) z tym samym preparatem o natychmiastowym uwalnianiu (podawanym dwa razy dziennie) w takiej samej łącznej dawce dobowej, pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC) jest równoważne. Jednakże maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) jest o 13% niższe w stanie ustalonym dla preparatu o przedłużonym uwalnianiu. Ponadto wartość AUC metabolitu norkwetiapiny jest o 18% mniejsza w przypadku preparatu o przedłużonym uwalnianiu w porównaniu z preparatem o natychmiastowym uwalnianiu.³

Wpływ pokarmu na biodostępność

Badania wykazały, że pokarm bogaty w tłuszcze powoduje znaczące statystycznie zwiększenie Cmax i AUC kwetiapiny, o odpowiednio 50% i 20%. Nie można wykluczyć, że wpływ wysokotłuszczowych posiłków w przypadku preparatu o przedłużonym uwalnianiu może być jeszcze większy. Z kolei lekki posiłek nie wywierał znaczącego wpływu na parametry farmakokinetyczne leku. W związku z powyższym, zaleca się przyjmowanie leku ApoTiapina PR raz dziennie, bez jedzenia.⁴

Dystrybucja

Kwetiapina charakteryzuje się stosunkowo wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym około 83%.⁵

Metabolizm

Kwetiapina podlega intensywnemu metabolizmowi wątrobowemu. Z badań z wykorzystaniem znakowanej radioaktywnie kwetiapiny wynika, że mniej niż 5% podanej substancji jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem i kałem.⁶

Badania in vitro wykazały, że głównym izoenzymem układu enzymatycznego cytochromu P450 biorącym udział w metabolizmie kwetiapiny jest izoenzym CYP3A4. Również norkwetiapina, główny aktywny metabolit, powstaje i jest metabolizowana głównie przy udziale CYP3A4. Wykazano, że kwetiapina i kilka jej metabolitów (w tym norkwetiapina) są słabymi inhibitorami aktywności in vitro ludzkiego cytochromu P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4. Należy jednak podkreślić, że zahamowanie cytochromu CYP w warunkach in vitro zachodzi wyłącznie w stężeniach około 5-50 razy większych niż obserwowane u ludzi w zakresie dawek terapeutycznych od 300 mg do 800 mg/dobę.⁷

W związku z powyższymi wynikami badań in vitro, jest mało prawdopodobne, aby jednoczesne stosowanie kwetiapiny z innymi lekami powodowało klinicznie istotne zahamowanie metabolizmu innych leków za pośrednictwem cytochromu P450. Z badań przeprowadzonych na zwierzętach wynika, że kwetiapina może pobudzać enzymy cytochromu P450, aczkolwiek w badaniach klinicznych przeprowadzonych u pacjentów z psychozami nie obserwowano zwiększenia aktywności cytochromu P450 po podaniu kwetiapiny.⁸

Eliminacja

Średni okres półtrwania w fazie eliminacji kwetiapiny wynosi około 7 godzin, natomiast jej aktywnego metabolitu norkwetiapiny – około 12 godzin. Około 73% znakowanego radioaktywnie leku jest wydalane w moczu, a 21% w kale. Ważne jest, że mniej niż 5% całkowitej radioaktywności pochodzi z niezmienionego leku. Średnia wartość molowa wolnej frakcji kwetiapiny i aktywnego metabolitu norkwetiapiny w osoczu krwi wynosi mniej niż 5% ilości wydalanej w moczu.⁹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Różnice związane z płcią

Badania farmakokinetyczne nie wykazały znaczących różnic w parametrach farmakokinetycznych kwetiapiny pomiędzy mężczyznami a kobietami.¹⁰

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się zmniejszenie klirensu kwetiapiny o około 30-50% w porównaniu z osobami dorosłymi w wieku 18-65 lat. Fakt ten należy uwzględnić podczas ustalania dawkowania leku w tej grupie wiekowej.¹¹

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 mL/min/1,73 m²) średni klirens kwetiapiny w osoczu jest mniejszy o około 25%. Należy jednak zaznaczyć, że poszczególne wartości klirensu mieszczą się w zakresie prawidłowym.¹²

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów ze stwierdzonym zaburzeniem czynności wątroby (stabilna marskość alkoholowa wątroby) średni klirens kwetiapiny w osoczu zmniejsza się o około 25%. Ze względu na fakt, że kwetiapina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie, u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby spodziewane jest zwiększenie stężenia kwetiapiny w osoczu. U tych pacjentów może być konieczne dostosowanie dawki leku.¹³

Dzieci i młodzież

Analizie poddano dane z badań farmakokinetycznych przeprowadzonych z udziałem 9 dzieci w wieku 10-12 lat i 12 młodych pacjentów stosujących ustalone dawki 400 mg kwetiapiny dwa razy na dobę. W stanie stacjonarnym, znormalizowane względem dawki stężenie w osoczu substancji macierzystej, kwetiapiny, u dzieci i młodzieży (w wieku 10-17 lat) było na ogół podobne jak u pacjentów dorosłych, chociaż Cmax u dzieci osiągało wartości z górnej części zakresu obserwowanego u dorosłych.¹⁴

Wartości AUC i Cmax norkwetiapiny (aktywnego metabolitu) były zwiększone – odpowiednio o 62% i 49% u dzieci (w wieku 10-12 lat) oraz o 28% i 14% u młodzieży (w wieku 13-17 lat) w porównaniu z pacjentami dorosłymi. Należy podkreślić, że brak jest dostępnych informacji na temat stosowania kwetiapiny u dzieci i młodzieży.¹⁵