Właściwości farmakodynamiczne rozuwastatyny

Rozuwastatyna, substancja czynna leku Aporoza, należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów reduktazy HMG-CoA (Kod ATC: C10AA07). Jest to lek o określonym profilu farmakodynamicznym, który wywiera złożone działanie na metabolizm lipidów, zapewniając skuteczną kontrolę profilu lipidowego u pacjentów z różnymi zaburzeniami gospodarki lipidowej.¹

Mechanizm działania

Rozuwastatyna działa jako wybiórczy i kompetycyjny inhibitor enzymu reduktazy HMG-CoA. Jest to kluczowy enzym ograniczający szybkość przemiany 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A do mewalonianu, będącego prekursorem cholesterolu. Głównym narządem docelowym działania rozuwastatyny jest wątroba, co czyni ten lek wysoce selektywnym w kontekście oddziaływania na metabolizm lipidów.²

Na poziomie komórkowym, rozuwastatyna wywiera wielokierunkowe działanie na metabolizm lipoprotein:

• Zwiększa ilość receptorów dla LDL na powierzchni komórek wątroby, co usprawnia proces wychwytywania i katabolizmu cząsteczek LDL
• Hamuje wytwarzanie VLDL w wątrobie, co prowadzi do zmniejszenia całkowitej ilości lipoprotrein VLDL i LDL w krwiobiegu³

Wpływ na profile lipidowe

Rozuwastatyna wykazuje kompleksowy wpływ na profil lipidowy, oddziałując na wszystkie główne frakcje lipidowe. Działanie farmakodynamiczne obejmuje:

• Zmniejszenie stężenia frakcji LDL-cholesterolu (LDL-C)
• Redukcję cholesterolu całkowitego
• Obniżenie stężenia triglicerydów (TG)
• Podwyższenie stężenia frakcji HDL-cholesterolu (HDL-C)
• Zmniejszenie stężenia lipoproteiny ApoB
• Redukcję frakcji nie-HDL-C, VLDL-C i VLDL-TG
• Zwiększenie stężenia lipoproteiny ApoA-I

Dodatkowo, rozuwastatyna korzystnie modyfikuje wskaźniki aterogenne, zmniejszając stosunek LDL-C/HDL-C, całkowitego C/HDL-C, nie-HDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-I.⁴

Odpowiedź na dawkę

Efekt farmakodynamiczny rozuwastatyny wykazuje zależność od dawki, co zostało udokumentowane w badaniach klinicznych oceniających reakcję na zastosowaną dawkę u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią typu IIa i IIb. Poniższa tabela przedstawia uśrednioną zmianę procentową w parametrach lipidowych w stosunku do wartości początkowych dla różnych dawek leku:

Terapeutyczne działanie rozuwastatyny charakteryzuje się szybkim początkiem efektu – 90% maksymalnej odpowiedzi na leczenie pojawia się już w ciągu 2 tygodni od jego rozpoczęcia. Pełna odpowiedź terapeutyczna osiągana jest zazwyczaj po 4 tygodniach stosowania leku i utrzymuje się przez cały okres terapii.⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo

Skuteczność w hipercholesterolemii

Rozuwastatyna wykazuje wysoką skuteczność w leczeniu pacjentów dorosłych z różnymi typami hipercholesterolemii, zarówno występującej samodzielnie, jak i współistniejącej z hipertriglicerydemią. Efektywność terapeutyczna nie zależy od rasy, płci, wieku pacjenta czy też obecności chorób towarzyszących, takich jak cukrzyca.⁶

Dane z badań klinicznych fazy III potwierdzają skuteczność rozuwastatyny w leczeniu większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (ze średnim wyjściowym stężeniem LDL-C około 4,8 mmol/l) zgodnie z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Arteriosklerozy (EAS). Około 80% pacjentów leczonych dawką 10 mg osiągnęło zalecany cel terapeutyczny dla stężenia LDL-C poniżej 3 mmol/l.<sup data-drug="Aporoza" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Dane z badań klinicznych fazy III zawierają dowody skuteczności rozuwastatyny w leczeniu większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średnie wyjściowe stężenie LDL-C około 4,8 mmol/l) zgodnie z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Arteriosklerozy (EAS, z 1998). Około 80% pacjentów leczonych dawką 10 mg osiągnęło zalecany w wytycznych EAS cel terapii dla stężenia LDL-C (7

Skuteczność w rodzinnej hipercholesterolemii

W dużym badaniu klinicznym obejmującym 435 pacjentów z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią, stosowano rozuwastatynę w dawkach od 20 mg do 80 mg, zwiększając dawkę w sposób wymuszony. Wszystkie badane dawki wykazały korzystny wpływ na parametry lipidowe. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w ciągu 12 tygodni leczenia) uzyskano 53% redukcję stężenia LDL-C. Co istotne, 33% pacjentów osiągnęło docelowe stężenie LDL-C poniżej 3 mmol/l, zgodne z zaleceniami EAS.<sup data-drug="Aporoza" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W dużym badaniu klinicznym, obejmującym 435 pacjentów z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią, podawano od 20 mg do 80 mg rozuwastatyny, zwiększając dawkę w sposób wymuszony. Wszystkie dawki wykazały korzystne działanie na stężenie lipidów oraz osiągnięcie przez pacjenta celu terapii. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w ciągu 12 tygodni leczenia) stwierdzono zmniejszenie stężenia LDL-C o 53%. Stężenie LDL-C 8

Skuteczność rozuwastatyny potwierdzono również w rodzinnej homozygotycznej hipercholesterolemii. W otwartym badaniu z wymuszonym zwiększaniem dawki oceniano reakcję 42 pacjentów (w tym 8 pacjentów pediatrycznych) na leczenie rozuwastatyną w dawce od 20 do 40 mg. W całej badanej populacji średnia redukcja stężenia LDL-C wyniosła 22%.⁹

Terapia skojarzona

Badania kliniczne z udziałem ograniczonej liczby pacjentów wskazują na dodatkowe korzyści z jednoczesnego stosowania rozuwastatyny z innymi lekami hipolipemizującymi:

• Połączenie z fenofibratem wykazuje większą skuteczność w obniżaniu stężenia triglicerydów w porównaniu do monoterapii
• Skojarzenie z niacyną prowadzi do większego wzrostu stężenia HDL-C¹⁰

Badanie METEOR

W wieloośrodkowym badaniu klinicznym METEOR z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, oceniano wpływ rozuwastatyny na progresję miażdżycy tętnic. Badanie objęło 984 pacjentów w wieku 45-70 lat z małym ryzykiem choroby wieńcowej (określonym w skali ryzyka Framingham jako <10% przez ponad 10 lat), ze średnim stężeniem LDL-C 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), ale z subkliniczną miażdżycą tętnic (określoną na podstawie grubości błony środkowej i wewnętrznej ściany tętnic szyjnych – CIMT).<sup data-drug="Aporoza" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W wieloośrodkowym, badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą kontrolowanym placebo (METEOR), randomizowano 984 pacjentów w wieku od 45 do 70 lat oraz z małym ryzykiem choroby wieńcowej (określanym w skali ryzyka Framingham jako 11

Pacjenci zostali zrandomizowani do grupy otrzymującej 40 mg rozuwastatyny raz na dobę lub placebo przez 2 lata. Wyniki wykazały, że rozuwastatyna istotnie spowalniała odsetek progresji maksymalnej CIMT w 12 punktach tętnicy szyjnej w porównaniu do placebo o -0,0145 mm/rok [95% CI -0,0196, -0,0093; p<0,0001]. Zmiana w porównaniu ze stanem wyjściowym wynosiła -0,0014 mm/rok [-0,12%/rok (nieistotna)] dla rozuwastatyny w porównaniu do progresji +0,0131 mm/rok [1,12%/rok (p<0,0001)] w przypadku placebo.<sup data-drug="Aporoza" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Rozuwastatyna istotnie spowalniała odsetek progresji maksymalnej CIMT w 12 punktach tętnicy szyjnej w porównaniu do placebo o -0,0145 mm/rok [95% CI -0,0196, -0,0093; p<0,0001]. Zmiana w porównaniu ze stanem wyjściowym wynosiła -0,0014 mm/rok [-0,12 %/rok (nieistotna)] dla rozuwastatyny w porównaniu do progresji +0,0131 mm/rok [1,12%/rok (p12

Należy jednak podkreślić, że dotychczas nie wykazano bezpośredniej korelacji pomiędzy zmniejszeniem CIMT a redukcją ryzyka epizodów sercowo-naczyniowych. Ponadto, populacja pacjentów uczestniczących w badaniu METEOR reprezentowała grupę niskiego ryzyka choroby wieńcowej serca i nie odzwierciedlała docelowej populacji dla dawki 40 mg rozuwastatyny, która powinna być przepisywana wyłącznie pacjentom z ciężką hipercholesterolemią i wysokim ryzykiem epizodów sercowo-naczyniowych.¹³

Badanie JUPITER

Badanie JUPITER (Justification for the Use of Statins In Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) oceniało wpływ rozuwastatyny na występowanie dużych zdarzeń sercowo-naczyniowych o charakterze miażdżycowym u 17802 uczestników: mężczyzn (≥50 lat) i kobiet (≥60 lat).¹⁴

Uczestników badania przydzielono losowo do grupy otrzymującej placebo (n=8901) lub rozuwastatynę w dawce 20 mg raz na dobę (n=8901). Średni czas trwania badania wynosił 2 lata. Podczas terapii rozuwastatyną zaobserwowano znaczące zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL o 45% (p<0,001) w porównaniu z grupą placebo.<sup data-drug="Aporoza" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Uczestnicy badania byli losowo przypisani do grupy stosującej placebo (n=8901) i grupy stosującej rozuwastatynę w dawce 20 mg raz na dobę (n=8901), a średni czas trwania badania wynosił 2 lata. Stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 45% (p15

Analizy post hoc w podgrupach wysokiego ryzyka wykazały:

• W grupie pacjentów z wyjściowym wynikiem na skali ryzyka Framingham >20% (1558 uczestników) stwierdzono znaczącą redukcję złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego (p=0,028) podczas stosowania rozuwastatyny w porównaniu z placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka częstości zdarzeń wynosiło 8,8 na 1000 pacjento-lat.¹⁶
• W grupie wysokiego ryzyka z wyjściowym wynikiem na skali ryzyka SCORE ≥5% (po ekstrapolacji dla uczestników powyżej 65 lat) obejmującej 9302 uczestników, wykazano znaczącą redukcję złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego) podczas stosowania rozuwastatyny w porównaniu z placebo (p=0,0003). Bezwzględne zmniejszenie ryzyka częstości zdarzeń wynosiło 5,1 na 1000 pacjento-lat.¹⁷

W żadnej z analizowanych podgrup wysokiego ryzyka nie zaobserwowano zmiany całkowitej śmiertelności (p=0,193 dla skali Framingham i p=0,076 dla skali SCORE).

Profil bezpieczeństwa w badaniu JUPITER

W badaniu JUPITER 6,6% pacjentów stosujących rozuwastatynę i 6,2% przyjmujących placebo przerwało udział z powodu wystąpienia działań niepożądanych. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania terapii były:

• Ból mięśni (0,3% w grupie rozuwastatyny vs 0,2% w grupie placebo)
• Ból brzucha (0,03% w grupie rozuwastatyny vs 0,02% w grupie placebo)
• Wysypka (0,02% w grupie rozuwastatyny vs 0,03% w grupie placebo)¹⁸

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi występującymi z częstością większą lub zbliżoną do obserwowanej przy placebo były:

• Zakażenia układu moczowego (8,7% w grupie rozuwastatyny vs 8,6% w grupie placebo)
• Zapalenia nosa i gardła (7,6% w grupie rozuwastatyny vs 7,2% w grupie placebo)
• Ból pleców (wystąpienie podobne w obu grupach)¹⁹

Stosowanie rozuwastatyny u dzieci i młodzieży

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci

Skuteczność i bezpieczeństwo rozuwastatyny u dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną zostały ocenione w kilku badaniach klinicznych:

W podwójnie ślepym, randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo, 12-tygodniowym badaniu (n=176, w tym 97 chłopców i 79 dziewcząt), a następnie w 40-tygodniowej (n=173, w tym 96 chłopców i 77 dziewcząt) otwartej fazie badania z eskalacją dawki rozuwastatyny, pacjentom w wieku 10-17 lat (w II-V fazie rozwoju płciowego według skali Tannera, dziewczęta co najmniej rok po pierwszej miesiączce) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną podawano rozuwastatynę w dawkach 5, 10 lub 20 mg lub placebo raz na dobę.²⁰

Na początku badania około 30% pacjentów było w wieku 10-13 lat, a pod względem rozwoju płciowego według skali Tannera około 17%, 18%, 40% i 25% pacjentów znajdowało się odpowiednio w II, III, IV lub V fazie.²¹

Wyniki badania wykazały znaczącą redukcję stężenia LDL-C w zależności od dawki:

• Dawka 5 mg – zmniejszenie o 38,3%
• Dawka 10 mg – zmniejszenie o 44,6%
• Dawka 20 mg – zmniejszenie o 50,0%

W grupie placebo zaobserwowano zmniejszenie o 0,7%.²²

Po zakończeniu 40-tygodniowej, otwartej fazy badania, w której stopniowo zwiększano dawkę rozuwastatyny do maksymalnie 20 mg raz na dobę, u 70 ze 173 pacjentów (40,5%) osiągnięto cel terapeutyczny, czyli stężenie LDL-C poniżej 2,8 mmol/l.²³

Przeprowadzono również 2-letnie otwarte badanie z próbkowaniem do osiągnięcia celu u 198 dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 6 do 17 lat (88 chłopców i 110 dziewczynek, stadium Tannera <II-V). Dawka początkowa dla wszystkich pacjentów wynosiła 5 mg rozuwastatyny raz na dobę. Dzieci w wieku 6-9 lat (n=64) mogły przyjmować maksymalnie 10 mg raz na dobę, natomiast pacjenci w wieku 10-17 lat (n=134) mogli przyjmować dawki do 20 mg raz na dobę.<sup data-drug="Aporoza" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Rozuwastatynę badano także w 2-letnim otwartym badaniu z próbkowaniem do osiągnięcia celu u 198 dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 6 do 17 lat (88 chłopców i 110 dziewczynek, stadium Tannera 24

Po 24 miesiącach leczenia rozuwastatyną średnie zmniejszenie stężenia LDL-C w stosunku do wartości wyjściowych wyniosło -43% (wartość wyjściowa: 236 mg/dl, po 24 miesiącach: 133 mg/dl). Średnie obniżenie wartości LDL-C według grup wiekowych wynosiło:

• -43% w grupie wiekowej 6 do <10 lat (wartość wyjściowa: 234 mg/dl, po 24 miesiącach: 124 mg/dl)
• -45% w grupie wiekowej 10 do <14 lat (wartość wyjściowa: 234 mg/dl, po 24 miesiącach: 124 mg/dl)
• -35% w grupie wiekowej 14 do <18 lat (wartość wyjściowa: 241 mg/dl, po 24 miesiącach: 153 mg/dl)<sup data-drug="Aporoza" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Po 24 miesiącach leczenia rozuwastatyną średnie zmniejszenie LS od wartości wyjściowej w LDL-C wyniosło -43% (wartość wyjściowa: 236 mg/dl, miesiąc 24: 133 mg/dl). Dla każdej grupy wiekowej średnia wartość LS dla obniżenia wartości wyjściowych dla LDL-C wynosiła -43% (wartość wyjściowa: 234 mg/dL, miesiąc 24: 124 mg/dL), -45% (wartość wyjściowa: 234 mg/dL, miesiąc 24: 124 mg/dL) i -35% (wartość wyjściowa: 241 mg/dL, miesiąc 24: 153 mg/dL) odpowiednio w 6 do <10, 10 do <14 i 14 do 25

Rozuwastatyna w dawkach 5 mg, 10 mg i 20 mg wykazała także statystycznie znaczące średnie zmiany od wartości wyjściowych dla następujących parametrów lipidowych i lipoproteinowych: HDL-C, cholesterolu całkowitego, nie-HDL-C, LDL-C/HDL-C, cholesterolu całkowitego/HDL-C, TG/HDL-C, nie-HDL-C/HDL-C, ApoB, ApoB/ApoA-1. Wszystkie te zmiany prowadziły do poprawy profilu lipidowego i utrzymywały się przez ponad 2 lata.²⁶

W żadnym z badań nie zaobserwowano negatywnego wpływu na wzrost, masę ciała, BMI czy dojrzałość płciową po 24 miesiącach leczenia.²⁷

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci

Skuteczność rozuwastatyny oceniono również w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym badaniu klinicznym z grupą otrzymującą 20 mg raz na dobę w porównaniu z grupą placebo u 14 dzieci i młodzieży (w wieku od 6 do 17 lat) z homozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią.²⁸

Badanie składało się z:

• 4-tygodniowej dietetycznej fazy wstępnej, podczas której pacjenci otrzymywali rozuwastatynę w dawce 10 mg
• Fazy przejściowej obejmującej 6-tygodniowy okres leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg, poprzedzony lub poprzedzający 6-tygodniowy okres podawania placebo
• 12-tygodniowej fazy podtrzymującej, podczas której wszyscy pacjenci otrzymywali rozuwastatynę w dawce 20 mg²⁹

Pacjenci, którzy przed przystąpieniem do badania byli leczeni ezetymibem lub poddawani aferezie, kontynuowali to leczenie przez całe badanie.³⁰

Po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg, w porównaniu z placebo, zaobserwowano statystycznie istotne (p=0,005) zmniejszenie stężenia LDL-C o 22,3% (85,4 mg/dl lub 2,2 mmol/l). Wykazano również statystycznie znaczące zmniejszenie:

• Całkowitego stężenia cholesterolu – o 20,1% (p=0,003)
• Stężenia nie-HDL-C – o 22,9% (p=0,003)
• Stężenia ApoB – o 17,1% (p=0,024)³¹

Obserwowano również redukcję stężenia triglicerydów oraz wskaźników LDL-C/HDL-C, całkowitego C/HDL-C, nie-HDL-C/HDL-C i ApoB/ApoA-1 po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo.³²

U jednego pacjenta, po zwiększeniu dawki do 40 mg, zaobserwowano po 6 tygodniach leczenia dalsze zmniejszenie stężenia LDL-C (o 8,0%), całkowitego cholesterolu (o 6,7%) i nie-HDL-C (o 7,4%).³³

Podczas przedłużonego, otwartego leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg u 9 z tych pacjentów przez okres do 90 tygodni, redukcja LDL-C utrzymywała się w zakresie od -12,1% do -21,3%.³⁴

W innym otwartym badaniu z wymuszonym dawkowaniem u 7 badanych dzieci i młodzieży (w wieku od 8 do 17 lat) z homozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią, zaobserwowano procentowe zmniejszenie stężenia LDL-C (21,0%), całkowitego C (19,2%) i nie-HDL-C (21,0%) od wartości wyjściowych po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg. Wyniki te były zgodne z obserwacjami poczynionymi we wspomnianym wyżej badaniu z udziałem dzieci i młodzieży z homozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią.³⁵

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań z rozuwastatyną we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu homozygotycznej rodzinnej hipercholesterolemii, pierwotnej połączonej (mieszanej) dyslipidemii oraz w zapobieganiu incydentom sercowo-naczyniowym.³⁶