Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Aporoza

Dane przedkliniczne dotyczące rozuwastatyny, substancji czynnej leku Aporoza, zostały uzyskane na podstawie szeregu konwencjonalnych badań farmakologicznych oceniających bezpieczeństwo stosowania, potencjalną genotoksyczność oraz możliwe działanie rakotwórcze. Wyniki tych badań nie wykazały występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka przy stosowaniu rozuwastatyny w dawkach terapeutycznych¹.

Badania farmakologiczne bezpieczeństwa

Należy zaznaczyć, że w ramach oceny przedklinicznej bezpieczeństwa rozuwastatyny nie prowadzono szczegółowych badań nad wpływem tej substancji na kanał potasowy hERG, który jest istotnym elementem w ocenie potencjalnego ryzyka wydłużenia odstępu QT². Pomimo braku tych szczegółowych badań, inne przeprowadzone badania farmakologiczne nie wykazały istotnych zagrożeń dla bezpieczeństwa kardiologicznego.

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności po podaniu dawek wielokrotnych zaobserwowano działania niepożądane, które nie były widoczne w badaniach klinicznych u ludzi. Efekty te występowały u zwierząt przy ekspozycji zbliżonej do uzyskiwanej ekspozycji klinicznej u człowieka. Najistotniejsze zmiany obejmowały³:

• Zmiany histopatologiczne w wątrobie – obserwowane u myszy i szczurów, prawdopodobnie związane z farmakologicznym działaniem rozuwastatyny
• Zmiany w pęcherzyku żółciowym – występowały w mniejszym stopniu u psów
• Brak zmian hepatologicznych – u małp nie obserwowano zmian w wątrobie ani pęcherzyku żółciowym

Warto podkreślić, że obserwowane zmiany histopatologiczne w wątrobie są najprawdopodobniej związane z mechanizmem działania rozuwastatyny jako inhibitora reduktazy HMG-CoA, co prowadzi do zmiany metabolizmu lipidów w hepatocytach⁴.

Wpływ na układ rozrodczy

Po podaniu większych dawek rozuwastatyny zaobserwowano działanie uszkadzające jądra u małp i psów⁵. Efekt ten występował przy dawkach znacznie przekraczających terapeutyczne dawki stosowane u ludzi.

U szczurów rozuwastatyna wykazywała toksyczny wpływ na rozrodczość, objawiający się następującymi efektami⁶:

• Zmniejszenie wielkości miotu – noworodki szczurów były mniejsze liczebnie
• Obniżenie masy urodzeniowej – noworodki miały niższą masę ciała
• Zmniejszenie przeżywalności – obserwowano niższy wskaźnik przeżycia nowonarodzonych szczurów

Istotne jest zaznaczenie, że powyższe efekty obserwowano po podaniu dawek toksycznych dla samic-matek, przy czym ekspozycja ustrojowa na rozuwastatynę była kilkakrotnie większa niż po podaniu dawki leczniczej stosowanej u ludzi⁷. Sugeruje to, że przy stosowaniu dawek terapeutycznych u ludzi, ryzyko wystąpienia podobnych efektów jest niskie.

Genotoksyczność i kancerogenność

Wyniki konwencjonalnych badań genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego nie wykazały istotnego ryzyka dla człowieka⁸. Rozuwastatyna nie wykazywała potencjału mutagennego ani kancerogennego w standardowych testach przedklinicznych.

Należy podkreślić, że wszystkie zaobserwowane w badaniach przedklinicznych efekty niepożądane występowały przy ekspozycji znacznie przekraczającej maksymalny poziom ekspozycji u ludzi stosujących dawki terapeutyczne, co wskazuje na akceptowalny profil bezpieczeństwa rozuwastatyny w dawkach zalecanych w praktyce klinicznej⁹.