Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Rozuwastatyna wchodzi w liczne interakcje lekowe, które mogą istotnie wpływać na jej stężenie w osoczu oraz bezpieczeństwo stosowania. Znajomość tych interakcji jest kluczowa dla optymalizacji terapii i minimalizacji ryzyka działań niepożądanych, szczególnie miopatii.¹

Mechanizmy interakcji farmakokinetycznych

Rozuwastatyna jest substratem dla kilku białek transportujących, w tym transportera wątrobowego wychwytu OATP1B1 oraz transportera BCRP z wypływem. Inhibitory tych białek mogą istotnie zwiększać stężenie rozuwastatyny w osoczu, prowadząc do zwiększonego ryzyka miopatii i innych działań niepożądanych. Mimo że rozuwastatyna ma niewielkie powinowactwo do izoenzymów cytochromu P450 i rzadko wchodzi w interakcje poprzez ten mechanizm, istnieją inne drogi, którymi leki mogą wpływać na jej farmakokinetykę.²

Leki znacząco zwiększające ekspozycję na rozuwastatynę

Cyklosporyna powoduje około 7-krotne zwiększenie pola powierzchni pod krzywą (AUC) rozuwastatyny w porównaniu z wartościami u zdrowych ochotników. Jednoczesne stosowanie cyklosporyny i rozuwastatyny jest przeciwwskazane. Co istotne, rozuwastatyna nie wpływa na stężenie cyklosporyny w osoczu.³

Inhibitory proteaz (takie jak atazanawir z rytonawirem) mogą znacząco zwiększać ekspozycję na rozuwastatynę. W badaniach farmakokinetycznych u zdrowych ochotników kombinacja 300 mg atazanawiru i 100 mg rytonawiru powodowała około trzykrotne zwiększenie AUC oraz siedmiokrotne zwiększenie Cmax rozuwastatyny. Jednoczesne stosowanie tych leków wymaga dokładnego dostosowania dawki rozuwastatyny na podstawie przewidywanego wzrostu ekspozycji.⁴

Inne leki znacznie zwiększające ekspozycję na rozuwastatynę to:

• Sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir (7,4-krotny wzrost AUC)
• Darolutamid (5,2-krotny wzrost AUC)
• Regorafenib (3,8-krotny wzrost AUC)
• Simeprewir (2,8-krotny wzrost AUC)
• Glecaprewir/pibrentaswir (2,2-krotny wzrost AUC)

⁵

Leki umiarkowanie zwiększające ekspozycję na rozuwastatynę

Fibraty, szczególnie gemfibrozyl, powodują 2-krotne zwiększenie Cmax i AUC rozuwastatyny. Jednoczesne stosowanie gemfibrozylu, fenofibratu lub innych fibratów z rozuwastatyną zwiększa ryzyko miopatii. Kombinacja fibratów z rozuwastatyną w dawce 40 mg jest przeciwwskazana. U pacjentów stosujących fibraty należy rozpoczynać leczenie rozuwastatyną od dawki 5 mg.⁶

Ezetymib w dawce 10 mg powoduje 1,2-krotny wzrost AUC rozuwastatyny u osób z hipercholesterolemią. Chociaż interakcja farmakokinetyczna jest umiarkowana, nie można wykluczyć interakcji farmakodynamicznych zwiększających ryzyko działań niepożądanych.⁷

Inne leki umiarkowanie zwiększające ekspozycję na rozuwastatynę obejmują:

• Eltrombopag (1,6-krotny wzrost AUC)
• Darunawir/rytonawir (1,5-krotny wzrost AUC)
• Itrakonazol (1,4-krotny wzrost AUC)

⁸

Leki zmniejszające ekspozycję na rozuwastatynę

Leki zobojętniające kwas żołądkowy, zawierające wodorotlenek glinu i magnezu, mogą zmniejszać stężenie rozuwastatyny w osoczu o około 50%. Efekt ten jest mniejszy, gdy leki zobojętniające są przyjmowane 2 godziny po podaniu rozuwastatyny.⁹

Erytromycyna powoduje zmniejszenie AUC rozuwastatyny o 20% i jej stężenia maksymalnego (Cmax) o 30%. Efekt ten jest prawdopodobnie związany ze zwiększeniem motoryki przewodu pokarmowego wywołanym przez erytromycynę.¹⁰

Baicalin istotnie zmniejsza ekspozycję na rozuwastatynę, powodując redukcję AUC o 47%.¹¹

Wpływ rozuwastatyny na inne leki

Antagoniści witaminy K (np. warfaryna): Rozpoczęcie leczenia rozuwastatyną lub zwiększenie jej dawki u pacjentów leczonych jednocześnie antagonistami witaminy K może powodować zwiększenie międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR). Zmniejszenie dawki rozuwastatyny lub zaprzestanie jej podawania może prowadzić do zmniejszenia INR. W takich przypadkach konieczne jest odpowiednie monitorowanie INR.¹²

Doustne środki antykoncepcyjne: Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zwiększa AUC etynyloestradiolu o 26% i norgestrelu o 34%. Te zmiany należy uwzględnić podczas ustalania dawki środka antykoncepcyjnego. Podobny efekt może występować w przypadku hormonalnej terapii zastępczej (HTZ), choć brak dokładnych danych farmakokinetycznych dotyczących tej interakcji.¹³

Digoksyna: Na podstawie dostępnych badań nie stwierdzono klinicznie istotnych interakcji rozuwastatyny z digoksyną.¹⁴

Kwas fusydowy i tikagrelor – szczególne interakcje

Kwas fusydowy stosowany ogólnoustrojowo w połączeniu z rozuwastatyną może znacząco zwiększać ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy. Dokładny mechanizm tej interakcji nie jest jeszcze znany. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy, w tym śmiertelne, u pacjentów otrzymujących tę kombinację. Jeśli konieczne jest leczenie ogólnoustrojowym kwasem fusydowym, leczenie rozuwastatyną należy przerwać na czas terapii kwasem fusydowym.¹⁵

Tikagrelor może powodować niewydolność nerek i wpływać na wydalanie rozuwastatyny przez nerki, zwiększając ryzyko kumulacji leku. W niektórych przypadkach jednoczesne stosowanie tikagreloru i rozuwastatyny prowadziło do pogorszenia czynności nerek, zwiększenia aktywności kinazy kreatynowej i rabdomiolizy. Podczas jednoczesnego stosowania tych leków zaleca się monitorowanie czynności nerek i aktywności kinazy kreatynowej.¹⁶

Zasady dostosowywania dawki rozuwastatyny

W przypadku konieczności jednoczesnego stosowania rozuwastatyny z lekami zwiększającymi jej ekspozycję, należy przestrzegać następujących zasad dostosowania dawkowania:

• Gdy spodziewany wzrost ekspozycji (AUC) jest około 2-krotny lub większy, należy rozpocząć leczenie od dawki 5 mg rozuwastatyny raz na dobę
• Maksymalną dawkę dobową rozuwastatyny należy dostosować tak, aby oczekiwana ekspozycja nie przekraczała dawki 40 mg rozuwastatyny przyjmowanej bez interakcji z innymi lekami
• Przy jednoczesnym stosowaniu z gemfibrozylem maksymalna dawka rozuwastatyny powinna wynosić 20 mg
• Przy jednoczesnym stosowaniu z atazanawirem/rytonawirem maksymalna dawka rozuwastatyny powinna wynosić 10 mg

¹⁷

Jeśli lek zwiększa AUC rozuwastatyny mniej niż 2-krotnie, nie ma potrzeby zmniejszania dawki początkowej, ale należy zachować ostrożność przy zwiększaniu dawki rozuwastatyny powyżej 20 mg.¹⁸

Interakcje rozuwastatyny z alkoholem

Nie przeprowadzono szczegółowych badań dotyczących specyficznych interakcji rozuwastatyny z alkoholem. Jednakże spożywanie alkoholu podczas terapii statynami, w tym rozuwastatyną, może potencjalnie zwiększać ryzyko działań niepożądanych, w szczególności hepatotoksyczności.

Alkohol może nasilać metabolizm wątrobowy leków, co może wpływać na skuteczność terapii. Ponadto, zarówno rozuwastatyna jak i alkohol mogą wpływać na funkcję wątroby, co przy jednoczesnym stosowaniu może prowadzić do zwiększonego ryzyka uszkodzenia hepatocytów.

Z uwagi na potencjalne zwiększenie ryzyka działań niepożądanych, zaleca się:

• Ograniczenie spożycia alkoholu podczas terapii rozuwastatyną
• Monitorowanie parametrów wątrobowych u pacjentów regularnie spożywających alkohol
• Zachowanie szczególnej ostrożności u pacjentów z istniejącymi chorobami wątroby
• Poinformowanie pacjenta o potencjalnych zagrożeniach związanych z jednoczesnym spożywaniem alkoholu i przyjmowaniem rozuwastatyny

Tabela interakcji rozuwastatyny

Interakcje u dzieci i młodzieży

Badania dotyczące interakcji z rozuwastatyną przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Zakres i nasilenie interakcji w populacji pediatrycznej nie są w pełni poznane. Należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania rozuwastatyny u dzieci i młodzieży jednocześnie z innymi lekami, które mogą wchodzić w interakcje z rozuwastatyną.¹⁹