Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania fenofibratu

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania mikronizowanego fenofibratu pochodzą z szeregu badań obejmujących ocenę toksyczności ostrej, podostrej, przewlekłej, potencjału rakotwórczego, mutagennego oraz wpływu na reprodukcję.¹

Toksyczność ostra

W ramach badań toksyczności ostrej fenofibrat podawano myszom, szczurom, chomikom i psom w dawkach od 3200 do 24000 mg/kg masy ciała przez okres siedmiu dni. Znaczącym wynikiem tych badań był brak przypadków śmiertelnych wśród badanych zwierząt, co świadczy o relatywnie niskiej toksyczności ostrej substancji.²

Toksyczność podostra i przewlekła

Badania toksyczności podostrej prowadzono na szczurach utrzymywanych na standardowej oraz bogatocholesterolowej diecie. Zwierzętom podawano fenofibrat w różnych dawkach: 0, 3, 10, 30, 100, 300, 500 i 1000 mg/kg masy ciała na dobę przez siedem dni. U badanych zwierząt zaobserwowano zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), przy czym wzrost ten był bardziej wyraźny u szczurów na diecie standardowej. U szczurów na diecie bogatocholesterolowej wzrost aktywności aminotransferaz był nieznaczny. Ponadto, u zwierząt otrzymujących dawki przekraczające 30 mg/kg masy ciała na dobę, wystąpiło zależne od dawki powiększenie wątroby i rozrost peroksysomów.³

W przypadku psów przeprowadzono badania trwające 7 dni oraz 24 miesiące. W badaniach krótkoterminowych psom podawano fenofibrat w dawkach 50 i 100 mg na dobę, natomiast w badaniu długoterminowym stosowano dawkę 25 mg/kg masy ciała na dobę. W wyniku tych badań zaobserwowano istotne zmniejszenie masy ciała zwierząt, któremu towarzyszyła kamica żółciowa oraz śródmiąższowe zapalenie nerek.⁴

Potencjał rakotwórczy

Badania oceniające potencjał rakotwórczy prowadzono na szczurach przez okres 24 miesięcy, podając fenofibrat w dawkach 10, 45, 60 i 200 mg/kg masy ciała na dobę. Dawki te stanowiły wielokrotność maksymalnej dawki fenofibratu zalecanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała). Wyniki wykazały znacznie większą częstość występowania nowotworów wątroby u samców i samic otrzymujących największą dawkę. Zaobserwowano statystycznie istotne zwiększenie liczby nowotworów u zwierząt otrzymujących dawki 1-, 2- i 6-krotnie większe niż maksymalna dawka zalecana u ludzi.⁵

Dodatkowo, u samców szczurów otrzymujących fenofibrat w dawce 2-6 razy większej niż maksymalna dawka zalecana dla ludzi, obserwowano zwiększoną częstość występowania gruczolaka trzustki oraz nowotworów komórek śródmiąższowych jąder.⁶

Potencjał mutagenny

W zakresie badania potencjału mutagennego fenofibratu przeprowadzono szereg standardowych testów. Uzyskane wyniki wykazały brak mutagenności badanej substancji w następujących testach:⁷

• Test Amesa – oceniający mutacje zwrotne w szczepach Salmonella typhimurium
• Test indukowania chłoniaka u myszy – wykrywający mutacje genowe
• Badania aberracji chromosomowych – oceniające strukturalne zaburzenia chromosomów
• Badania syntezy zmutowanego DNA – weryfikujące wpływ na procesy naprawy DNA

Wpływ na rozrodczość i rozwój

Ocenę wpływu fenofibratu na rozrodczość przeprowadzono na samicach szczurów, którym podawano lek w dawkach 7-10 razy większych niż maksymalne dawki stosowane u ludzi. Podawanie fenofibratu odbywało się przed i w okresie ciąży oraz w okresie karmienia. U badanych zwierząt zaobserwowano następujące zaburzenia:⁸

• Opóźnienia porodu
• Zmniejszenie liczby zagnieżdżających się zarodków
• Redukcja liczby zwierząt w miocie
• Zmniejszenie masy ciała noworodków
• Obniżona przeżywalność płodów w czasie porodu, po urodzeniu i po okresie karmienia przez matki
• Zwiększenie występowania zmian w układzie kostnym, takich jak:
  • Rozszczep kręgosłupa
  • Kopulaste głowy
  • Zniekształcenia kończyn
  • Deformacje klatki piersiowej i kręgosłupa
• Zmniejszenie masy ciała w okresie pomiędzy 4. a 21. dniem po porodzie

W przypadku badań na samicach królików, którym podawano fenofibrat w dawkach 9 i 18 razy większych od maksymalnej dawki stosowanej u ludzi, zaobserwowano:⁹

• 10% zwiększenie częstości utraty zarodków przy dawce 9-krotnie większej niż u ludzi
• 25% zwiększenie częstości utraty zarodków przy dawce 18-krotnie większej niż u ludzi
• 7% zwiększenie częstości śmierci płodów przy dawce 18-krotnie większej niż maksymalna dawka stosowana u ludzi

Powyższe dane przedkliniczne wskazują na potencjalne ryzyko związane ze stosowaniem wysokich dawek fenofibratu, szczególnie w kontekście wpływu na funkcje wątroby, rozrodczość oraz potencjał rakotwórczy. Należy jednak podkreślić, że dawki stosowane w badaniach przedklinicznych wielokrotnie przekraczały dawki terapeutyczne zalecane w leczeniu ludzi.¹⁰