Właściwości farmakodynamiczne fenofibratu

Fenofibrat, składnik główny leku Apo-Feno 200 M, należy do grupy farmakoterapeutycznej fibratów, czyli leków zmniejszających stężenie lipidów w surowicy, które obniżają zarówno poziom cholesterolu, jak i triglicerydów. Zgodnie z klasyfikacją anatomiczno-terapeutyczno-chemiczną (ATC) przypisano mu kod C10 AB 05.¹

Mechanizm działania na poziomie molekularnym

Fenofibrat jest pochodną kwasu fibrynowego, którego działanie modyfikujące profil lipidowy u ludzi zachodzi poprzez aktywację receptorów jądrowych typu alfa znanych jako PPARα (peroxisome proliferator activated receptor α). Poprzez aktywację tych receptorów fenofibrat wywołuje szereg procesów metabolicznych prowadzących do korzystnych zmian w gospodarce lipidowej.²

Aktywacja PPARα przez fenofibrat powoduje następujące efekty:

• Wzrost lipolizy i eliminację z osocza aterogennych cząstek bogatych w triglicerydy – osiągane poprzez aktywację lipazy lipoproteinowej³
• Zmniejszenie produkcji apoproteiny CIII, która hamuje aktywność lipazy lipoproteinowej⁴
• Zwiększenie syntezy apoprotein AI i AII, które są głównymi składnikami lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL)⁵

Wpływ na frakcje lipoprotein

Działanie fenofibratu na lipoproteiny jest wielokierunkowe i klinicznie istotne. Lek powoduje zmniejszenie frakcji cholesterolu o małej gęstości (LDL) i bardzo małej gęstości (VLDL), które zawierają apoproteinę B. Równocześnie fenofibrat zwiększa stężenie frakcji lipoprotein o dużej gęstości (HDL), zawierających apoproteiny AI i AII.⁶

Fenofibrat modyfikuje również syntezę i rozpad frakcji VLDL, co prowadzi do zwiększenia klirensu cząsteczek LDL i zmniejszenia ich stężenia w surowicy. Jest to szczególnie korzystne u pacjentów z podwyższonym ryzykiem wystąpienia choroby wieńcowej, u których występuje aterogenny fenotyp hiperlipidemii.⁷

Efekty kliniczne w gospodarce lipidowej

Wyniki badań klinicznych z zastosowaniem fenofibratu potwierdzają jego znaczący wpływ na parametry gospodarki lipidowej:

• Zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego o 20-25%⁸
• Redukcja stężenia triglicerydów o 40-50%⁹
• Zwiększenie stężenia HDL-cholesterolu o 10-30%¹⁰
• U pacjentów z hipercholesterolemią zmniejszenie stężenia LDL-cholesterolu o 20-35%¹¹

Powyższe zmiany przekładają się na poprawę istotnych wskaźników ryzyka miażdżycy, takich jak stosunek:

• cholesterolu całkowitego do cholesterolu HDL¹²
• LDL-cholesterolu do HDL-cholesterolu¹³
• apolipoprotein ApoB do ApoAI¹⁴

Zastosowanie kliniczne w dyslipidemii

Ze względu na istotny wpływ na poziom LDL-cholesterolu oraz triglicerydów, leczenie fenofibratem może przynosić korzyści pacjentom z różnymi typami zaburzeń lipidowych, w tym:

• Hipercholesterolemią z towarzyszącą hipertriglicerydemią lub bez niej¹⁵
• Wtórną hiperlipoproteinemią towarzyszącą cukrzycy typu 2¹⁶

Kluczowe badania kliniczne

Należy podkreślić, że dotychczas nie są dostępne wyniki długotrwałego kontrolowanego badania klinicznego jednoznacznie potwierdzającego skuteczność fenofibratu w pierwotnej i wtórnej prewencji miażdżycy.¹⁷ Wykazano jednak, że fibraty mogą łagodzić epizody choroby niedokrwiennej serca, chociaż nie udowodniono, że zmniejszają one ogólną śmiertelność niezależnie od przyczyny w pierwotnej i wtórnej profilaktyce chorób sercowo-naczyniowych.¹⁸

Badanie ACCORD

Istotne dane kliniczne dotyczące fenofibratu pochodzą z badania ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes). Było to randomizowane, kontrolowane placebo badanie przeprowadzone u 5518 pacjentów z cukrzycą typu 2, którzy otrzymywali fenofibrat jako dodatek do terapii symwastatyną.¹⁹

W całej populacji badanej leczenie skojarzone fenofibratem z symwastatyną w porównaniu z monoterapią symwastatyną nie wykazało znaczących różnic w złożonym głównym punkcie końcowym, który obejmował: niezakończony zgonem zawał mięśnia sercowego, niezakończony zgonem udar lub zgon związany z układem sercowo-naczyniowym (wskaźnik ryzyka 0,92, 95% CI 0,79-1,08, p = 0,32; całkowite zmniejszenie ryzyka: 0,74%).²⁰

Znaczące korzyści zaobserwowano natomiast w uprzednio określonej podgrupie pacjentów z dyslipidemią, charakteryzującej się:

• Niskim stężeniem cholesterolu HDL (<34 mg/dl lub 0,88 mmol/l – najniższy tercyl)<sup data-drug="Apo-Feno 200M" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W uprzednio określonej podgrupie pacjentów z dyslipidemią składającej się z pacjentów, którzy w punkcie początkowym znajdują się w najniższym tercylu stężenia cholesterolu HDL (204 mg/dl lub 2,3 mmol/l), leczenie fenofibratem w skojarzeniu z symwastatyną wykazało względne obniżenie o 31% dla złożonego, głównego punktu końcowego, w porównaniu do monoterapii symwastatyną (wskaźnik ryzyka 0,69, 95% CI 0,49-0,97, p = 0,03; całkowite zmniejszenie ryzyka: 4,95%).”>21
• Wysokim stężeniem triglicerydów (>204 mg/dl lub 2,3 mmol/l – najwyższy tercyl)<sup data-drug="Apo-Feno 200M" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W uprzednio określonej podgrupie pacjentów z dyslipidemią składającej się z pacjentów, którzy w punkcie początkowym znajdują się w najniższym tercylu stężenia cholesterolu HDL (204 mg/dl lub 2,3 mmol/l), leczenie fenofibratem w skojarzeniu z symwastatyną wykazało względne obniżenie o 31% dla złożonego, głównego punktu końcowego, w porównaniu do monoterapii symwastatyną (wskaźnik ryzyka 0,69, 95% CI 0,49-0,97, p = 0,03; całkowite zmniejszenie ryzyka: 4,95%).”>22

W tej podgrupie pacjentów leczenie fenofibratem w skojarzeniu z symwastatyną wykazało względne obniżenie o 31% dla złożonego głównego punktu końcowego w porównaniu do monoterapii symwastatyną (wskaźnik ryzyka 0,69, 95% CI 0,49-0,97, p = 0,03; całkowite zmniejszenie ryzyka: 4,95%).<sup data-drug="Apo-Feno 200M" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W uprzednio określonej podgrupie pacjentów z dyslipidemią składającej się z pacjentów, którzy w punkcie początkowym znajdują się w najniższym tercylu stężenia cholesterolu HDL (204 mg/dl lub 2,3 mmol/l), leczenie fenofibratem w skojarzeniu z symwastatyną wykazało względne obniżenie o 31% dla złożonego, głównego punktu końcowego, w porównaniu do monoterapii symwastatyną (wskaźnik ryzyka 0,69, 95% CI 0,49-0,97, p = 0,03; całkowite zmniejszenie ryzyka: 4,95%).”>23

Różnice związane z płcią

Analiza wyników badania ACCORD wykazała statystycznie istotną zależność efektu leczenia od płci (p = 0,01). Zaobserwowano potencjalne korzyści ze stosowania terapii skojarzonej u mężczyzn (p = 0,037), natomiast u kobiet stwierdzono potencjalnie większe ryzyko wystąpienia głównego punktu końcowego przy leczeniu skojarzonym w porównaniu do monoterapii symwastatyną (p = 0,069).²⁴

W podgrupie pacjentów z dyslipidemią (niski HDL, wysokie triglicerydy) nie zaobserwowano opisanych wyżej różnic związanych z płcią. Należy jednak podkreślić, że w tej grupie nie wykazano również jednoznacznie korzyści ze stosowania terapii fenofibratem z symwastatyną u kobiet. Co więcej, w tej podgrupie pacjentek nie można wykluczyć potencjalnie szkodliwego działania leczenia skojarzonego.²⁵

Inne efekty kliniczne fenofibratu

Wpływ na pozanaczyniowe złogi cholesterolu

Fenofibrat wykazuje zdolność zmniejszania lub nawet całkowitej eliminacji pozanaczyniowych złogów cholesterolu, takich jak żółtaki ścięgniste i guzkowe.²⁶

Wpływ na parametry zapalne i krzepnięcia

U pacjentów leczonych fenofibratem obserwuje się także korzystne zmiany w zakresie innych parametrów związanych z ryzykiem sercowo-naczyniowym:

• Zmniejszenie stężenia fibrynogenu u pacjentów z wyjściowo podwyższonym poziomem tego parametru²⁷
• Obniżenie poziomu lipoproteiny (a) [Lp(a)] u pacjentów z podwyższonym stężeniem tego markera²⁸
• Redukcja stężenia innych parametrów stanu zapalnego, w tym białka C-reaktywnego (CRP)²⁹

Wpływ na stężenie kwasu moczowego

Fenofibrat zwiększa wydzielanie kwasu moczowego, co prowadzi do zmniejszenia jego stężenia w surowicy o około 25%. Stanowi to dodatkową korzyść terapeutyczną u pacjentów z dyslipidemią i współistniejącą hiperurykemią.³⁰

Wpływ na agregację płytek krwi

Wykazano, że fenofibrat ma działanie przeciwagregacyjne na płytki krwi. Efekt ten obserwowano zarówno w badaniach na zwierzętach, jak i w badaniach klinicznych, w których stwierdzono zmniejszenie agregacji płytek wywoływanej przez różne czynniki:

• Adenozynodifosforan (ADP)³¹
• Kwas arachidonowy³²
• Adrenalinę³³