Właściwości farmakokinetyczne sytagliptyny

Właściwości farmakokinetyczne sytagliptyny zostały szczegółowo zbadane u różnych grup pacjentów, dostarczając kompleksowych danych na temat wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji tego leku stosowanego w leczeniu cukrzycy typu 2. Sytagliptyna dostępna jest w postaci tabletek powlekanych w dawkach 50 mg i 100 mg.¹

Wchłanianie

Sytagliptyna charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. Po podaniu dawki 100 mg osobom zdrowym, szczytowe stężenie w osoczu (mediana T_max) jest osiągane w czasie od 1 do 4 godzin po przyjęciu. Średnie osoczowe AUC dla sytagliptyny wynosi 8,52 µM×hr, natomiast C_max osiąga wartość 950 nM. Biodostępność bezwzględna leku jest wysoka i wynosi około 87%. Co istotne z punktu widzenia komfortu pacjenta, przyjmowanie sytagliptyny podczas posiłku bogatego w tłuszcze nie wpływa na jej farmakokinetykę, co oznacza, że lek może być przyjmowany niezależnie od posiłków.²

Analizując zależność parametrów farmakokinetycznych od dawki, stwierdzono, że osoczowe AUC sytagliptyny zwiększa się proporcjonalnie do dawki leku. Natomiast dla parametrów C_max i C_24h nie wykazano ścisłej proporcjonalności – wzrost C_max był większy niż wynikałoby to z proporcjonalności dawki, a wzrost C_24h był mniejszy.³

Dystrybucja

Po dożylnym podaniu dawki 100 mg sytagliptyny osobom zdrowym, średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi około 198 litrów, co wskazuje na znaczną dystrybucję leku do tkanek. Wiązanie z białkami osocza jest stosunkowo niskie – tylko 38% sytagliptyny wiąże się odwracalnie z białkami osocza. Ten stosunkowo niski stopień wiązania zmniejsza ryzyko interakcji lekowych związanych z wypieraniem leków z połączeń z białkami.⁴

Metabolizm

Metabolizm sytagliptyny odgrywa drugorzędną rolę w eliminacji leku. Większość przyjętej dawki (około 79%) jest wydalana z moczem w postaci niezmienionej. Po podaniu doustnym znakowanej radioaktywnie sytagliptyny ([¹⁴C] sytagliptyny) tylko około 16% dawki radioaktywnej wydalane było w postaci metabolitów. Zidentyfikowano sześć metabolitów występujących w śladowych stężeniach, które prawdopodobnie nie mają istotnego znaczenia dla działania hamującego DPP-4 w osoczu.⁵

Badania in vitro wskazują, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczony metabolizm sytagliptyny jest CYP3A4 przy współudziale CYP2C8. Ponadto, sytagliptyna nie wykazuje właściwości inhibicyjnych wobec izoenzymów CYP: 3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 czy 2B6, ani nie indukuje CYP3A4 i CYP1A2, co znacząco ogranicza potencjał interakcji metabolicznych z innymi lekami metabolizowanymi przez te enzymy.⁶

Eliminacja

Eliminacja sytagliptyny zachodzi głównie przez nerki. Po podaniu doustnym znakowanej radioaktywnie sytagliptyny ([¹⁴C] sytagliptyny) osobom zdrowym, około 100% podanej dawki radioaktywnej było eliminowane w ciągu jednego tygodnia, przy czym dominującą drogą eliminacji był mocz (87%), a mniejsza część (13%) była wydalana z kałem. Rzeczywisty końcowy okres półtrwania (t_1/2) po podaniu doustnym 100 mg sytagliptyny wynosi około 12,4 godziny. Lek w minimalnym stopniu ulega akumulacji przy podawaniu wielokrotnym. Klirens nerkowy sytagliptyny wynosi około 350 mL/minutę.⁷

Eliminacja sytagliptyny przez nerki następuje głównie dzięki aktywnemu wydzielaniu kanalikowym. Sytagliptyna jest substratem dla ludzkiego transportera anionów organicznych-3 (hOAT-3), który może uczestniczyć w eliminacji leku przez nerki, choć znaczenie kliniczne tego mechanizmu nie zostało w pełni wyjaśnione. Ponadto, sytagliptyna jest substratem dla glikoproteiny p, która również może pośredniczyć w eliminacji leku przez nerki. Co istotne, cyklosporyna, będąca inhibitorem glikoproteiny p, nie wpływa na klirens nerkowy sytagliptyny.⁸

Sytagliptyna nie jest substratem dla transporterów OCT2, OAT1 czy PEPT1/2. W warunkach in vitro, w stężeniach istotnych terapeutycznie, sytagliptyna nie hamuje transportu, w którym pośredniczy OAT3 (IC₅₀=160 µM) lub glikoproteina p (do 250 µM). Badania kliniczne wykazały, że sytagliptyna ma jedynie niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu, co sugeruje, że może być słabym inhibitorem glikoproteiny p.⁹

Farmakokinetyka w populacjach szczególnych pacjentów

Farmakokinetyka sytagliptyny została zbadana w różnych populacjach pacjentów, wykazując pewne specyficzne cechy w zależności od stanu klinicznego pacjenta. Ogólnie, u osób zdrowych i u pacjentów z cukrzycą typu 2 farmakokinetyka sytagliptyny była podobna.¹⁰

Zaburzenia czynności nerek

Przeprowadzono szczegółowe badania oceniające wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę sytagliptyny. W badaniach niezaślepionych z użyciem dawki jednorazowej oraz w analizach farmakokinetyki populacyjnej oceniano pacjentów z różnym stopniem niewydolności nerek.¹¹

W porównaniu do zdrowych osób, AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone:

• około 1,2-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 mL/minutę)
• około 1,6-krotnie u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do < 60 mL/minutę)
• około 2-krotnie u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 mL/minutę)
• około 4-krotnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 mL/minutę), w tym u pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek

Zwiększenie AUC u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do < 90 mL/minutę) nie jest klinicznie znaczące, dlatego w tych grupach nie jest konieczne dostosowanie dawkowania. Natomiast u pacjentów z GFR < 45 mL/minutę zaleca się zmniejszenie dawki sytagliptyny.<sup data-drug="Ansifora" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W porównaniu do zdrowych osób stanowiących grupę kontrolną, AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone odpowiednio około 1,2-krotnie i 1,6-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 mL/minutę) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do < 60 mL/minutę). Ponieważ zwiększenie to nie jest klinicznie znaczące, dostosowanie dawkowania w tej grupie pacjentów nie jest konieczne. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 mL/minutę) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 mL/minutę), w tym u pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek, obserwowano odpowiednio około 2-krotne i około 4-krotne zwiększenie AUC sytagliptyny w osoczu. […] U pacjentów z GFR 12

Badania wykazały również, że sytagliptyna jest usuwana w stopniu umiarkowanym podczas hemodializy – około 13,5% dawki jest eliminowane w ciągu 3-4 godzin hemodializy, rozpoczynanej 4 godziny po podaniu leku.¹³

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (≤ 9 punktów wg skali Child-Pugh) nie jest wymagane dostosowywanie dawki sytagliptyny. Doświadczenie kliniczne dotyczące stosowania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów wg skali Child-Pugh) jest ograniczone. Jednakże, biorąc pod uwagę fakt, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy oczekiwać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby znacząco wpływały na farmakokinetykę tego leku. ^{9 punktów wg skali Child-Pugh). Jednak ze względu na to, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy się spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na farmakokinetykę sytagliptyny.”>14}

Osoby w podeszłym wieku

Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki w populacji, przeprowadzonej z wykorzystaniem danych z badań fazy I i II, stwierdzono, że wiek pacjenta nie ma istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny. U osób w podeszłym wieku (65-80 lat) stężenie sytagliptyny w osoczu było nieznacznie (o około 19%) wyższe niż u osób młodszych, jednak ta różnica nie ma znaczenia klinicznego i nie wymaga dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku.¹⁵

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę sytagliptyny zbadano również u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) z cukrzycą typu 2, podając dawki pojedyncze wynoszące 50 mg, 100 mg lub 200 mg. W przypadku dawki 100 mg wartość AUC sytagliptyny w osoczu, skorygowana względem dawki, była u tych pacjentów o około 18% niższa niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. Różnica ta nie jest uważana za istotną klinicznie, biorąc pod uwagę liniową zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczną między dawką 50 mg a 100 mg. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci w wieku poniżej 10 lat.<sup data-drug="Ansifora" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Farmakokinetykę sytagliptyny (w dawce pojedynczej wynoszącej 50 mg, 100 mg lub 200 mg) zbadano u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) z cukrzycą typu 2. W przypadku dawki wynoszącej 100 mg, w tej grupie pacjentów wartość AUC sytagliptyny w osoczu skorygowana względem dawki była o około 18% niższa niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. Różnicy tej nie uważa się za istotną klinicznie w porównaniu z wynikami uzyskanymi u osób dorosłych na podstawie liniowej zależności PK/PD między dawką 50 mg a dawką 100 mg. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci w wieku 16

Inne cechy charakterystyczne populacji pacjentów

Kompleksowa analiza danych farmakokinetycznych z badań fazy I oraz populacyjnych analiz farmakokinetycznych z badań fazy I i II wykazała, że płeć, rasa i wskaźnik masy ciała (BMI) nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny. W związku z tym nie jest konieczne dostosowywanie dawki ze względu na te czynniki.¹⁷