Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Ansifora

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa sytagliptyny, substancji czynnej leku Ansifora, obejmowały szereg obserwacji dotyczących toksyczności narządowej, genotoksyczności, potencjału rakotwórczego oraz wpływu na reprodukcję i rozwój. Poniżej przedstawiono szczegółowe wyniki tych badań z uwzględnieniem marginesów bezpieczeństwa w odniesieniu do dawek stosowanych u ludzi.¹

Toksyczność narządowa u zwierząt laboratoryjnych

W badaniach toksykologicznych na gryzoniach wykazano toksyczne działanie sytagliptyny na wątrobę i nerki, jednak występowało ono wyłącznie przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58-krotnie poziom ekspozycji u człowieka. Co istotne, przy narażeniu 19-krotnie przekraczającym ekspozycję u ludzi nie zaobserwowano żadnych negatywnych efektów, co wskazuje na znaczny margines bezpieczeństwa.²

W badaniach przeprowadzonych na szczurach zaobserwowano nieprawidłowości siekaczy przy narażeniu przekraczającym 67-krotnie ekspozycję kliniczną. Jednakże w 14-tygodniowym badaniu na szczurach nie stwierdzono żadnego wpływu na zęby przy narażeniu 58-krotnie większym niż ekspozycja u ludzi. Znaczenie tych obserwacji dla człowieka pozostaje nieustalone.³

U psów eksponowanych na dawki powodujące narażenie około 23-krotnie przekraczające ekspozycję kliniczną zaobserwowano przemijające objawy neurologiczne związane z leczeniem, takie jak:

• Oddychanie z otwartym pyskiem – objaw mogący wskazywać na zaburzenia oddechowe wywołane działaniem neurotoksycznym
• Ślinienie się – symptom często towarzyszący dyskomfortowi neurogenicznemu
• Pieniste wymioty – mogące świadczyć o podrażnieniu ośrodkowego układu nerwowego
• Ataksja – zaburzenie koordynacji ruchowej charakterystyczne dla uszkodzenia układu nerwowego
• Drżenie – objaw dysfunkcji neurologicznej
• Ograniczenie aktywności i/lub zgarbiona postawa – wskazujące na ogólne pogorszenie stanu neurologicznego

Powyższe objawy wskazywały na toksyczne uszkodzenie nerwów. Dodatkowo w badaniach histologicznych zaobserwowano zwyrodnienie mięśni szkieletowych w stopniu nieznacznym lub niewielkim przy dawkach powodujących około 23-krotnie większe narażenie ustrojowe niż u ludzi. Co ważne, nie stwierdzono żadnego wpływu na te parametry przy narażeniu 6-krotnie przekraczającym ekspozycję kliniczną, co potwierdza odpowiedni margines bezpieczeństwa.⁴

Genotoksyczność i potencjał rakotwórczy

W serii standardowych testów nie wykazano genotoksyczności sytagliptyny, co wskazuje na brak potencjału do bezpośredniego uszkadzania materiału genetycznego.⁵

Ocena potencjału rakotwórczego wykazała, że sytagliptyna nie ma działania karcynogennego u myszy. Natomiast u szczurów stwierdzono zwiększenie częstości występowania gruczolaków i raków wątroby, jednak wyłącznie przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58-krotnie ekspozycję u ludzi. Badania wykazały korelację między działaniem hepatotoksycznym a wywoływaniem nowotworów wątroby u szczurów, co sugeruje, że zwiększona częstość występowania guzów wątroby była prawdopodobnie zjawiskiem wtórnym do przewlekłego działania hepatotoksycznego przy stosowaniu dużych dawek leku. Biorąc pod uwagę szeroki margines bezpieczeństwa (poziom, przy którym lek nie wywiera wpływu stanowi 19-krotność narażenia klinicznego), obserwowane zmiany nowotworowe nie są uznawane za znaczące w odniesieniu do ludzi.⁶

Wpływ na reprodukcję i rozwój

Badania płodności u szczurów nie wykazały niepożądanego wpływu sytagliptyny na parametry rozrodcze zarówno u samic, jak i samców przy podawaniu substancji przed kryciem i w trakcie krycia. Podobnie w badaniu dotyczącym rozwoju przed- i pourodzeniowego u szczurów, sytagliptyna nie wywoływała żadnych działań niepożądanych.⁷

W badaniach toksyczności rozwojowej zaobserwowano niewielkie, związane z leczeniem, zwiększenie częstości występowania zniekształceń żeber u płodów szczurów (brak, niedorozwój i falistość żeber), jednak jedynie przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 29-krotnie ekspozycję u człowieka. U królików obserwowano toksyczny wpływ na organizm matki przy ekspozycji na sytagliptynę większej niż 29-krotna dawka dla człowieka. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa, powyższe obserwacje nie wskazują na istotne zagrożenie dla rozrodczości u ludzi.⁸

Przenikanie do mleka

Badania na karmiących samicach szczurów wykazały, że sytagliptyna przenika w znacznej ilości do mleka z wysokim wskaźnikiem mleko/osocze wynoszącym 4:1. Ta informacja może mieć znaczenie kliniczne przy ocenie stosowania leku u kobiet karmiących piersią, choć należy uwzględnić różnice gatunkowe w farmakokinetyce i fizjologii laktacji.⁹

Ocena marginesów bezpieczeństwa

* Wartości wyrażone jako krotność narażenia u człowieka przy dawkach terapeutycznych

Podsumowując, przedkliniczne badania bezpieczeństwa sytagliptyny wykazały, że wszystkie obserwowane efekty toksyczne występowały przy narażeniu wielokrotnie przekraczającym ekspozycję u człowieka w warunkach klinicznych. Dla większości efektów toksycznych określono poziomy narażenia, przy których nie obserwowano niekorzystnego wpływu, co potwierdza znaczny margines bezpieczeństwa stosowania leku Ansifora u ludzi.¹⁰