Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Ocena przedkliniczna preparatu złożonego zawierającego amlodypinę, walsartan i hydrochlorotiazyd oraz jego poszczególnych składników dostarcza istotnych informacji o bezpieczeństwie stosowania produktu leczniczego Amlodypina + Walsartan + Hydrochlorotiazyd Macleods u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane z badań przedklinicznych dotyczące bezpieczeństwa stosowania tego leku.¹

Badania toksyczności leczenia skojarzonego

Badania bezpieczeństwa prowadzone na różnych gatunkach zwierząt z zastosowaniem kombinacji składników aktywnych produktu leczniczego nie wykazały toksyczności ogólnoustrojowej ani niekorzystnego wpływu na narządy docelowe, który mógłby ograniczać kliniczne zastosowanie preparatu u ludzi.²

Przeprowadzono 13-tygodniowe badania na szczurach, którym podawano skojarzenie trzech substancji aktywnych. Obserwowane efekty obejmowały:³

• Zmniejszenie parametrów masy czerwonokrwinkowej (obejmujące spadek liczby erytrocytów, stężenia hemoglobiny, wartości hematokrytu i liczby retykulocytów)
• Zwiększenie stężenia mocznika w surowicy
• Podwyższenie stężenia kreatyniny w surowicy
• Wzrost stężenia potasu w surowicy
• Zwiększenie liczby komórek przykłębuszkowych (juxtaglomerular, JG) w nerkach
• Miejscowe nadżerki w żołądku gruczołowym szczura

Co istotne, wszystkie zaobserwowane zmiany były całkowicie odwracalne po 4-tygodniowym okresie zdrowienia. Efekty te uznano za nasilenie przewidywanego działania farmakologicznego składników leku.⁴

Kombinacja amlodypiny, walsartanu i hydrochlorotiazydu nie była poddawana badaniom w kierunku genotoksyczności ani potencjału rakotwórczego ze względu na brak dowodów na występowanie interakcji między tymi substancjami, które od dawna są stosowane w praktyce klinicznej. Jednakże, każdy składnik oceniano osobno pod kątem działania genotoksycznego i rakotwórczego, a wyniki tych badań były negatywne.⁵

Amlodypina – badania przedkliniczne

Wpływ na reprodukcję

Badania przeprowadzone na gryzoniach (szczury i myszy) wykazały, że amlodypina w dawkach około 50-krotnie wyższych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi powodowała:⁶

• Opóźnienie daty porodu
• Wydłużenie czasu trwania porodu
• Zmniejszoną przeżywalność potomstwa

Wpływ na płodność

W badaniach na szczurach nie stwierdzono wpływu amlodypiny podawanej w dawkach do 10 mg/kg/dobę (ośmiokrotnie wyższych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała) na płodność zarówno u samców (podawanie przez 64 dni przed parowaniem) jak i samic (podawanie przez 14 dni przed parowaniem).⁷

W innym badaniu, gdzie samcom szczurów podawano bezylan amlodypiny w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi (w mg/kg) przez 30 dni, zaobserwowano:⁸

• Zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego w osoczu
• Obniżenie stężenia testosteronu w osoczu
• Zmniejszenie gęstości nasienia
• Redukcję liczby dojrzałych spermatyd
• Spadek liczby komórek Sertoliego

Rakotwórczość i mutagenność amlodypiny

Badania rakotwórczości prowadzone przez 2 lata na szczurach i myszach, którym podawano amlodypinę w karmie w dawkach 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dobę nie wykazały działania rakotwórczego. Największa badana dawka (u myszy zbliżona, a u szczurów dwukrotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m²) była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów.⁹

W badaniach mutagenności nie stwierdzono działań związanych z podawanym lekiem zarówno na poziomie genów jak i chromosomów.¹⁰

Walsartan – badania przedkliniczne

Konwencjonalne badania przedkliniczne walsartanu obejmujące analizy farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania, badania toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka.¹¹

Wpływ na rozród i rozwój potomstwa

U szczurów, którym podawano dawki toksyczne dla matki (600 mg/kg/dobę) w trakcie ostatnich dni ciąży i laktacji, zaobserwowano następujące efekty u potomstwa:¹²

• Mniejszy wskaźnik przeżywalności
• Mniejszy przyrost masy ciała
• Opóźnienie rozwoju (w tym oddzielnie małżowiny usznej i opóźnione formowanie się otworu w kanale słuchowym)

Warto podkreślić, że dawki toksyczne stosowane u szczurów (600 mg/kg/dobę) były około 18-krotnie większe od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała (przyjmując doustną dawkę 320 mg/dobę i pacjenta o masie ciała 60 kg).¹³

Wpływ na parametry hematologiczne i funkcje nerek

W badaniach przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania walsartanu zaobserwowano następujące efekty przy dużych dawkach (200-600 mg/kg m.c.) u szczurów:¹⁴

• Obniżenie parametrów dotyczących czerwonych krwinek (erytrocyty, hemoglobina, hematokryt)
• Zmiany w hemodynamice nerek:
  • Nieznacznie zwiększone stężenie azotu mocznika we krwi
  • Rozrost kanalików nerkowych
  • Bazofilia u samców

Zastosowane dawki (200-600 mg/kg/dobę) były około 6-18 krotnie większe od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała (przyjmując doustną dawkę 320 mg/dobę i pacjenta o masie ciała 60 kg).¹⁵

U małp z gatunku marmozeta, którym podawano porównywalne dawki walsartanu, obserwowano podobne zmiany, jednak o większym nasileniu, szczególnie dotyczące nerek. U tych zwierząt zmiany ewoluowały do nefropatii, obejmującej zwiększone stężenie azotu mocznika i kreatyniny we krwi.¹⁶

U obu gatunków (szczury i małpy) zaobserwowano również przerost komórek aparatu przykłębuszkowego. Wszystkie te zmiany zostały uznane za skutek farmakologicznego działania walsartanu, który powoduje długotrwałe niedociśnienie tętnicze, szczególnie wyraźne u marmozet. Badacze stwierdzili, że w przypadku stosowania walsartanu u ludzi w dawkach terapeutycznych, przerost komórek aparatu przykłębuszkowego prawdopodobnie nie ma znaczenia klinicznego.¹⁷