Właściwości farmakodynamiczne leku Amlodypina + Walsartan + Hydrochlorotiazyd

Produkt Amlodypina + Walsartan + Hydrochlorotiazyd Macleods reprezentuje grupę farmakoterapeutyczną leków działających na układ renina-angiotensyna, klasyfikowanych jako antagoniści angiotensyny II w połączeniu z innymi substancjami (kod ATC: C09DX01). Jest to lek złożony zawierający trzy składniki przeciwnadciśnieniowe o uzupełniających się mechanizmach kontrolowania ciśnienia krwi u pacjentów z samoistnym nadciśnieniem tętniczym.¹

Charakterystyka poszczególnych składników

Lek łączy trzy substancje czynne o różnych mechanizmach działania:

• Amlodypina – należy do grupy antagonistów wapnia
• Walsartan – należy do grupy leków będących antagonistami angiotensyny II
• Hydrochlorotiazyd – należy do grupy tiazydowych leków moczopędnych

Skojarzenie tych substancji powoduje addytywne działanie przeciwnadciśnieniowe.²

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Efektywność terapeutyczna produktu została potwierdzona w podwójnie zaślepionym badaniu kontrolowanym z udziałem 2271 pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim nadciśnieniem tętniczym (średnie wyjściowe ciśnienie krwi wynosiło 170/107 mmHg). Pacjenci zostali przydzieleni do czterech grup terapeutycznych otrzymujących:³

• Amlodypina + Walsartan + Hydrochlorotiazyd (10 mg + 320 mg + 25 mg)
• Walsartan + Hydrochlorotiazyd (320 mg + 25 mg)
• Amlodypina + Walsartan (10 mg + 320 mg)
• Hydrochlorotiazyd + Amlodypina (25 mg + 10 mg)

W początkowej fazie badania pacjentom przepisywano mniejsze dawki leczenia skojarzonego, które następnie zwiększano, aby w tygodniu 2 osiągnąć pełne dawki terapeutyczne.⁴

Wyniki obniżenia ciśnienia tętniczego

Po 8 tygodniach terapii zaobserwowano następujące średnie obniżenie wartości ciśnienia skurczowego/rozkurczowego:⁵

Terapia trójskładnikowa okazała się statystycznie bardziej skuteczna niż każda z trzech dwuskładnikowych terapii skojarzonych w obniżaniu zarówno skurczowego, jak i rozkurczowego ciśnienia krwi. Różnice w skuteczności przedstawiały się następująco:⁶

• O 7,6/5,0 mmHg większe obniżenie ciśnienia skurczowego/rozkurczowego w porównaniu z terapią walsartan + hydrochlorotiazyd
• O 6,2/3,3 mmHg większe w porównaniu z terapią amlodypina + walsartan
• O 8,2/5,3 mmHg większe w porównaniu z terapią amlodypina + hydrochlorotiazyd

Pełne działanie przeciwnadciśnieniowe preparatu trójskładnikowego było osiągane po 2 tygodniach leczenia maksymalnymi dawkami. U statystycznie większego odsetka pacjentów (71%) uzyskano kontrolę ciśnienia krwi (<140/90 mmHg) w grupie otrzymującej terapię trójskładnikową w porównaniu z grupami otrzymującymi terapie dwuskładnikowe (45-54%) (p<0,0001).<sup data-drug="Amlodypina + Walsartan + Hydrochlorotiazyd Macleods" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pełne działanie przeciwnadciśnieniowe uzyskiwano po 2 tygodniach leczenia maksymalnymi dawkami zawierającego amlodypinę + walsartan + hydrochlorotiazyd. U statystycznie większego odsetka pacjentów uzyskano kontrolę ciśnienia krwi (<140/90 mmHg) w grupie leczonej produktem zawierającym amlodypinę + walsartan + hydrochlorotiazyd (71%) w porównaniu z każdą z trzech dwuskładnikowych terapii skojarzonych (45-54%) (p7

Dodatkowym potwierdzeniem skuteczności terapii trójskładnikowej były wyniki uzyskane w podgrupie 283 pacjentów, u których przeprowadzono 24-godzinny ambulatoryjny pomiar ciśnienia krwi. Wykazano w niej klinicznie i statystycznie większe obniżenie ciśnienia skurczowego i rozkurczowego w ciągu całej doby w porównaniu z dwuskładnikowymi schematami leczenia.⁸

Mechanizm działania amlodypiny

Amlodypina, będąca składnikiem preparatu, hamuje wejście jonów wapnia przez błony komórkowe do komórek mięśnia sercowego oraz mięśni gładkich naczyń krwionośnych. Przeciwnadciśnieniowy mechanizm działania amlodypiny opiera się na bezpośrednim działaniu rozkurczającym mięśnie gładkie naczyń krwionośnych, co prowadzi do zmniejszenia obwodowego oporu naczyniowego i obniżenia ciśnienia krwi.⁹

Właściwości farmakodynamiczne amlodypiny

Badania doświadczalne wykazały, że amlodypina wiąże się zarówno w miejscach wiązania pochodnych dihydropirydyny, jak i pochodnych nie-dihydropirydynowych. Kurczliwość mięśnia sercowego i mięśni gładkich naczyń krwionośnych zależy od przemieszczania się zewnątrzkomórkowych jonów wapnia do komórek mięśni poprzez specjalne kanały jonowe.¹⁰

Po podaniu dawek terapeutycznych pacjentom z nadciśnieniem, amlodypina powoduje rozszerzenie naczyń krwionośnych, co skutkuje zmniejszeniem ciśnienia krwi w pozycji leżącej i stojącej. Obniżeniu ciśnienia krwi podczas długotrwałego podawania nie towarzyszy istotna zmiana częstości skurczów serca ani stężeń amin katecholowych w osoczu. Stężenia w osoczu korelują z efektywnością leczenia zarówno u pacjentów młodych, jak i u osób w podeszłym wieku.¹¹

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i prawidłową funkcją nerek, dawki terapeutyczne amlodypiny zmniejszają nerkowy opór naczyniowy oraz zwiększają współczynnik przesączania kłębuszkowego i efektywny nerkowy przepływ osocza. Odbywa się to bez zmiany frakcji przesączania lub rozwoju białkomoczu.¹²

Pomiary hemodynamiczne czynności serca w spoczynku i podczas wysiłku fizycznego u pacjentów z prawidłową funkcją komór leczonych amlodypiną zazwyczaj wykazują niewielkie zwiększenie wskaźnika sercowego bez istotnego wpływu na dP/dt lub na ciśnienie końcoworozkurczowe i pojemność końcoworozkurczową lewej komory. W badaniach hemodynamicznych amlodypina podawana w zakresie dawek terapeutycznych zdrowym zwierzętom i ludziom nie wykazywała ujemnego działania inotropowego, nawet po podaniu w skojarzeniu z beta-adrenolitykami.¹³

Amlodypina nie wpływa na czynność węzła zatokowo-przedsionkowego ani na przewodzenie przedsionkowo-komorowe u zdrowych zwierząt i ludzi. W badaniach klinicznych, w których amlodypinę podawano w skojarzeniu z beta-adrenolitykami pacjentom z nadciśnieniem tętniczym lub dusznicą bolesną, nie obserwowano działań niepożądanych w badaniach elektrokardiograficznych.¹⁴

Badanie ALLHAT – skuteczność i bezpieczeństwo amlodypiny

W randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial) oceniającym chorobowość i śmiertelność, porównano nowsze metody leczenia: amlodypinę (2,5-10 mg/dobę) lub lizynopryl (10-40 mg/dobę) z terapią diuretykiem tiazydowym – chlortalidonem (12,5-25 mg/dobę) u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym od łagodnego do umiarkowanego.¹⁵

Do badania włączono 33 357 pacjentów z nadciśnieniem w wieku ≥55 lat ze średnim okresem obserwacji wynoszącym 4,9 lat. Wszyscy pacjenci mieli co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka choroby niedokrwiennej serca, w tym:^{6 miesięcy przed włączeniem do badania) lub udokumentowane rozpoznanie innej sercowo-naczyniowej choroby miażdżycowej (łącznie 51,5%), cukrzyca typu II (36,1%), stężenie cholesterolu HDL <35 mg/dl lub 16}

• Przebyty zawał mięśnia sercowego lub udar (>6 miesięcy przed włączeniem do badania) lub udokumentowane rozpoznanie innej sercowo-naczyniowej choroby miażdżycowej (łącznie 51,5%)
• Cukrzyca typu II (36,1%)
• Stężenie cholesterolu HDL <35 mg/dl lub <0,906 mmol/l (11,6%)
• Przerost lewej komory serca rozpoznany w badaniu EKG lub w badaniu echokardiograficznym (20,9%)
• Czynne palenie tytoniu (21,9%)

Pierwszorzędowy punkt końcowy badania był złożony z choroby niedokrwiennej serca zakończonej zgonem lub zawału mięśnia sercowego niepowodującego zgonu pacjenta. Nie stwierdzono istotnej różnicy w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego pomiędzy leczeniem opartym na podawaniu amlodypiny a terapią z użyciem chlortalidonu: wskaźnik ryzyka (RR) 0,98 95% CI (0,90-1,07) p=0,65.¹⁷

Wśród drugorzędowych punktów końcowych częstość występowania niewydolności serca (element złożonego sercowo-naczyniowego punktu końcowego) była istotnie większa w grupie amlodypiny w porównaniu z grupą chlortalidonu (10,2% w porównaniu z 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52] p<0,001). Jednakże nie obserwowano istotnej różnicy w śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny pomiędzy leczeniem amlodypiną a terapią chlortalidonem: RR 0,96 95% CI [0,89-1,02] p=0,20.<sup data-drug="Amlodypina + Walsartan + Hydrochlorotiazyd Macleods" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wśród drugorzędowych punktów końcowych częstość występowania niewydolności serca (element złożonego sercowo-naczyniowego punktu końcowego) była istotnie większa w grupie amlodypiny w porównaniu z grupą chlortalidonu (10,2% w porównaniu z 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52] p18

Mechanizm działania walsartanu

Walsartan jest doustnym, silnym, swoistym antagonistą receptora angiotensyny II. Działa wybiórczo na podtyp receptora AT1, który odpowiada za znane działanie angiotensyny II.¹⁹

Podanie walsartanu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym prowadzi do obniżenia ciśnienia krwi bez wpływu na częstość tętna. U większości pacjentów po podaniu pojedynczej dawki doustnej, początek działania przeciwnadciśnieniowego występuje w ciągu 2 godzin, a maksymalny spadek ciśnienia krwi jest osiągany w ciągu 4-6 godzin. Efekt przeciwnadciśnieniowy utrzymuje się przez 24 godziny po przyjęciu leku. Podczas regularnego podawania, maksymalne obniżenie ciśnienia krwi przy każdej dawce jest zazwyczaj osiągane w ciągu 2-4 tygodni.²⁰

Mechanizm działania hydrochlorotiazydu

Tiazydowe leki moczopędne działają głównie w dystalnych nerkowych kanalikach krętych. Wykazano, że w korze nerki znajduje się receptor o dużym powinowactwie będący głównym miejscem wiązania dla moczopędnego działania tiazydów oraz hamowania transportu NaCl w dystalnych nerkowych kanalikach krętych.²¹

Mechanizm działania tiazydowych leków moczopędnych polega na hamowaniu transportu błonowego Na+Cl-, prawdopodobnie w drodze konkurowania o miejsca Cl-, wpływając na proces wchłaniania zwrotnego elektrolitów. Efekty działania hydrochlorotiazydu można podzielić na:²²

• Działanie bezpośrednie – zwiększenie wydalania sodu i chlorków w przybliżeniu w równym stopniu
• Działanie pośrednie – efekt moczopędny zmniejszający objętość osocza, co prowadzi do:
  • Zwiększenia aktywności reninowej osocza
  • Zwiększenia wydzielania aldosteronu
  • Zwiększenia wydalania potasu z moczem
  • Zmniejszenia stężenia potasu w surowicy

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu zawierającego amlodypinę + walsartan + hydrochlorotiazyd we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w samoistnym nadciśnieniu tętniczym.²³

Ryzyko nieczerniakowego nowotworu złośliwego skóry

Dane z badań epidemiologicznych wskazują na związek między łączną dawką hydrochlorotiazydu a występowaniem nieczerniakowego nowotworu złośliwego skóry (NMSC). W jednym z badań uczestniczyło 71 533 osób z rakiem podstawnokomórkowym (BCC) oraz 8 629 osób z rakiem kolczystokomórkowym (SCC), porównanych z odpowiednimi grupami kontrolnymi liczącymi 1 430 833 i 172 462 osoby.²⁴

Wykazano następujące korelacje pomiędzy ekspozycją na hydrochlorotiazyd a ryzykiem nowotworów skóry:²⁵

• Duży stopień narażenia na hydrochlorotiazyd (łączna dawka ≥50 000 mg) wiązał się ze skorygowanym ilorazem szans (OR):
  • Dla BCC: 1,29 (95% CI: 1,23-1,35)
  • Dla SCC: 3,98 (95% CI: 3,68-4,31)

Stwierdzono wyraźną zależność między dawką całkowitą a efektem zarówno w przypadku BCC, jak i SCC.

W innym badaniu wykazano możliwy związek między ekspozycją na hydrochlorotiazyd a nowotworami złośliwymi warg (SCC). W badaniu tym porównano 633 przypadki nowotworów złośliwych warg z grupą kontrolną 63 067 osób.²⁶

Wykazano zależność dawka-odpowiedź ze skorygowanym OR:²⁷

• 2,1 (95% CI: 1,7-2,6) – ogólnie
• 3,9 (3,0-4,9) – dla dużego stopnia narażenia (~25 000 mg)
• 7,7 (5,7-10,5) – dla największych dawek łącznych (~100 000 mg)

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron

W dwóch dużych randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych ONTARGET (ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) badano jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II (ARB).²⁸

Charakterystyka badań:²⁹

• ONTARGET – badanie przeprowadzone z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych
• VA NEPHRON-D – badanie przeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową

Wyniki tych badań wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i/lub na wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej przy jednoczesnym zwiększonym ryzyku wystąpienia hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa właściwości farmakodynamicznych, wyniki te odnoszą się również do innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.³⁰

W związku z tym u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.³¹

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) zostało zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub ARB u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych.³²