Właściwości farmakokinetyczne
Amlodypina + Walsartan + Hydrochlorotiazyd Macleods 10 mg + 160 mg + 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Amlodypina + Walsartan + Hydrochlorotiazyd Macleods

Lek złożony Amlodypina + Walsartan + Hydrochlorotiazyd Macleods wykazuje specyficzne właściwości farmakokinetyczne, które są istotne dla prawidłowej terapii nadciśnienia tętniczego. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis parametrów farmakokinetycznych zarówno całego produktu leczniczego, jak i poszczególnych substancji czynnych wchodzących w jego skład.¹

Ogólna charakterystyka farmakokinetyczna

Wszystkie trzy substancje czynne wchodzące w skład preparatu (amlodypina, walsartan i hydrochlorotiazyd) charakteryzują się farmakokinetyką liniową, co oznacza, że wzrost stężenia w osoczu jest proporcjonalny do zastosowanej dawki w zakresie dawek terapeutycznych.²

Po doustnym podaniu preparatu złożonego u zdrowych osób dorosłych, maksymalne stężenia w osoczu osiągane są w różnych przedziałach czasowych dla poszczególnych składników:

• amlodypina – po 6-8 godzinach
• walsartan – po 3 godzinach
• hydrochlorotiazyd – po 2 godzinach

Co istotne, szybkość i intensywność wchłaniania wszystkich trzech substancji czynnych z produktu złożonego są takie same jak po podaniu każdej z nich osobno w postaci monoterapii.³

Farmakokinetyka amlodypiny

Wchłanianie

Po zastosowaniu dawek terapeutycznych amlodypiny w monoterapii, maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest po 6-12 godzinach. Biodostępność amlodypiny jest wysoka i wynosi od 64% do 80%. Przyjmowanie pokarmu nie wpływa na biodostępność tej substancji czynnej, co ma istotne znaczenie kliniczne – lek może być przyjmowany niezależnie od posiłków.⁴

Dystrybucja

Objętość dystrybucji amlodypiny wynosi około 21 l/kg, co wskazuje na dobrą penetrację do tkanek. Badania in vitro wykazały, że amlodypina charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza – około 97,5% leku krążącego w krwiobiegu występuje w postaci związanej z białkami.⁵

Metabolizm

Amlodypina podlega intensywnemu metabolizmowi wątrobowemu – około 90% substancji czynnej jest przekształcane w nieaktywne metabolity. Proces ten zachodzi głównie w wątrobie.⁶

Eliminacja

Eliminacja amlodypiny z osocza przebiega dwufazowo, z okresem półtrwania w fazie eliminacji wynoszącym od 30 do 50 godzin. Ten długi okres półtrwania umożliwia dawkowanie raz na dobę. Stan stacjonarny stężenia w osoczu osiągany jest po 7-8 dniach regularnego przyjmowania leku. W procesie eliminacji 10% wyjściowej (niezmienionej) amlodypiny oraz 60% jej metabolitów jest wydalane z moczem.⁷

Farmakokinetyka walsartanu

Wchłanianie

Po podaniu doustnym walsartanu w monoterapii, maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest po 2-4 godzinach. Średnia bezwzględna biodostępność wynosi 23%. Przyjmowanie pokarmu znacząco wpływa na farmakokinetykę walsartanu – pokarm zmniejsza całkowity wpływ substancji na organizm (mierzony jako pole pod krzywą, AUC) o około 40%, a maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) o około 50%. Należy jednak podkreślić, że od około 8 godzin po podaniu stężenie walsartanu w osoczu jest zbliżone zarówno u pacjentów przyjmujących lek po posiłku, jak i na czczo. Zmniejszenie wartości AUC nie przekłada się na istotne klinicznie osłabienie działania terapeutycznego, dlatego walsartan może być stosowany zarówno z pokarmem, jak i bez.⁸

Dystrybucja

Objętość dystrybucji walsartanu w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym wynosi około 17 litrów, co wskazuje, że substancja ta nie przedostaje się intensywnie do tkanek. Walsartan w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza (94-97%), głównie z albuminami.⁹

Metabolizm

Walsartan charakteryzuje się niskim stopniem biotransformacji – tylko około 20% dawki jest wydalane w postaci metabolitów. W osoczu zidentyfikowano hydroksymetabolit występujący w małych stężeniach (mniej niż 10% AUC walsartanu), który jest nieaktywny farmakologicznie.¹⁰

Eliminacja

Walsartan charakteryzuje się wielowykładniczą kinetyką rozpadu (t½α <1 h i t½ß około 9 h). Większość walsartanu (około 83% dawki) jest wydalana z kałem, a mniejsza część (około 13% dawki) w moczu, głównie w postaci niezmienionej. Po podaniu dożylnym, klirens osoczowy walsartanu wynosi około 2 l/h, a klirens nerkowy – 0,62 l/h (co stanowi około 30% klirensu całkowitego). Okres półtrwania walsartanu wynosi 6 godzin.¹¹

Farmakokinetyka hydrochlorotiazydu

Wchłanianie

Hydrochlorotiazyd charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym, z maksymalnym stężeniem w osoczu (tmax) osiąganym po około 2 godzinach. Zwiększenie średniego pola powierzchni pod krzywą (AUC) jest liniowe i proporcjonalne do dawki w zakresie dawek terapeutycznych. Wpływ pokarmu na wchłanianie hydrochlorotiazydu, jeśli w ogóle istnieje, ma minimalne znaczenie kliniczne. Bezwzględna dostępność biologiczna hydrochlorotiazydu po podaniu doustnym wynosi 70%.¹²

Dystrybucja

Pozorna objętość dystrybucji hydrochlorotiazydu wynosi 4–8 l/kg. Hydrochlorotiazyd znajdujący się w układzie krążenia wiąże się z białkami osocza (40–70%), głównie z albuminami. Interesującą cechą tej substancji jest zdolność do kumulacji w erytrocytach, gdzie jej stężenie jest około 3-krotnie wyższe niż w osoczu.¹³

Metabolizm

Hydrochlorotiazyd jest wydalany głównie w postaci niezmienionej, co oznacza, że nie podlega istotnym procesom biotransformacji.¹⁴

Eliminacja

Hydrochlorotiazyd jest usuwany z osocza z okresem półtrwania wynoszącym średnio od 6 do 15 godzin w końcowej fazie eliminacji. Wielokrotne podawanie hydrochlorotiazydu nie powoduje zmian jego właściwości farmakokinetycznych, a dawkowanie raz na dobę skutkuje minimalną kumulacją leku. Ponad 95% wchłoniętej dawki hydrochlorotiazydu jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej. Klirens nerkowy polega na biernej filtracji i czynnym wydzielaniu do kanalików nerkowych.¹⁵

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież (w wieku poniżej 18 lat)

Nie są dostępne dane farmakokinetyczne dotyczące stosowania leku Amlodypina + Walsartan + Hydrochlorotiazyd Macleods w populacji pediatrycznej.¹⁶

Pacjenci w podeszłym wieku (w wieku 65 lat i powyżej)

U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się charakterystyczne zmiany w farmakokinetyce poszczególnych składników leku:

• Amlodypina: Czas do uzyskania maksymalnego stężenia w osoczu jest podobny u pacjentów młodych i w podeszłym wieku. Jednakże klirens amlodypiny u osób starszych ma tendencję do zmniejszania się, co powoduje zwiększenie pola pod krzywą (AUC) i wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji.
• Walsartan: Średnie ogólnoustrojowe AUC dla walsartanu jest znacząco większe (o około 70%) u pacjentów w podeszłym wieku niż u młodych pacjentów, dlatego też w przypadku zwiększania dawki zaleca się zachowanie ostrożności.
• Hydrochlorotiazyd: Dostępne dane wskazują, że układowy klirens hydrochlorotiazydu jest zmniejszony zarówno u zdrowych osób w podeszłym wieku, jak i u starszych pacjentów z nadciśnieniem, w porównaniu ze zdrowymi młodymi ochotnikami.

Pomimo tych różnic farmakokinetycznych, wszystkie trzy składniki produktu są równie dobrze tolerowane przez pacjentów młodych i osoby w podeszłym wieku, dlatego zaleca się standardowe schematy dawkowania.¹⁷

Zaburzenia czynności nerek

Wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę poszczególnych składników leku złożonego przedstawia się następująco:

• Amlodypina: Zaburzenia czynności nerek nie wpływają w sposób istotny na farmakokinetykę amlodypiny.
• Walsartan: Zgodnie z przewidywaniami dla produktu, którego klirens nerkowy wynosi tylko 30% całkowitego klirensu osoczowego, nie zaobserwowano korelacji pomiędzy czynnością nerek a całkowitym wpływem walsartanu na organizm.
• Hydrochlorotiazyd: W przypadku zaburzeń czynności nerek obserwuje się znaczące zmiany w farmakokinetyce tej substancji. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek średnie maksymalne stężenia i wartości AUC hydrochlorotiazydu są zwiększone, a szybkość wydalania z moczem jest zmniejszona. U pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniami czynności nerek obserwowano 3-krotne zwiększenie wartości AUC, natomiast u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek – aż 8-krotne zwiększenie tej wartości.

Pacjenci z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek mogą otrzymywać standardową dawkę początkową leku Amlodypina + Walsartan + Hydrochlorotiazyd Macleods. Natomiast stosowanie tego produktu leczniczego jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, anurią lub poddawanych dializie.¹⁸

Zaburzenia czynności wątroby

Dostępne dane dotyczące farmakokinetyki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby wskazują na istotne zmiany w parametrach farmakokinetycznych:

• Amlodypina: Dostępne są ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania amlodypiny w tej grupie pacjentów. U osób z zaburzeniami czynności wątroby klirens amlodypiny jest zmniejszony, co prowadzi do zwiększenia AUC o około 40-60%.
• Walsartan: U pacjentów z łagodną do umiarkowanej przewlekłą chorobą wątroby całkowity wpływ walsartanu na organizm (mierzony wartością AUC) jest przeciętnie dwukrotnie większy niż u zdrowych ochotników (dobranych według wieku, płci i masy ciała).

Ze względu na obecność walsartanu w składzie, stosowanie leku Amlodypina + Walsartan + Hydrochlorotiazyd Macleods jest przeciwwskazane u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.¹⁹