Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Amlodypina + Walsartan + Hydrochlorotiazyd Macleods 10 mg + 160 mg + 12,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Podczas opracowywania produktu leczniczego Amlodypina + Walsartan + Hydrochlorotiazyd Macleods przeprowadzono szereg badań przedklinicznych oceniających bezpieczeństwo zarówno poszczególnych substancji czynnych, jak i ich kombinacji. Dane te pozwalają na kompleksową ocenę profilu bezpieczeństwa leku przed jego zastosowaniem u ludzi.

Badania ogólne potrójnego skojarzenia

W licznych badaniach nieklinicznych prowadzonych na różnych gatunkach zwierząt, którym podawano amlodypinę, walsartan, hydrochlorotiazyd, a także skojarzenia tych substancji (walsartan z hydrochlorotiazydem, amlodypina z walsartanem oraz amlodypina z walsartanem i hydrochlorotiazydem) nie wykazano toksycznego działania ogólnoustrojowego ani toksycznego wpływu na narządy docelowe, które mogłyby negatywnie wpływać na zastosowanie kliniczne produktu u ludzi.¹

Badania 13-tygodniowe skojarzenia trzech substancji czynnych

Przeprowadzono badania przedkliniczne trwające do 13 tygodni na szczurach, którym podawano potrójne skojarzenie amlodypiny, walsartanu i hydrochlorotiazydu. Obserwowano następujące odwracalne zmiany:

• Zmniejszenie parametrów czerwonokrwinkowych (erytrocytów, hemoglobiny, hematokrytu i retykulocytów)
• Zwiększenie stężenia mocznika w surowicy
• Zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy
• Zwiększenie stężenia potasu w surowicy
• Zwiększenie liczby komórek przykłębuszkowych (ang. juxtaglomerular, JG) w nerkach
• Miejscowe nadżerki w żołądku gruczołowym szczura

Wszystkie zaobserwowane zmiany były w pełni odwracalne po 4-tygodniowym okresie zdrowienia i zostały uznane za nasilenie działań farmakologicznych badanych substancji.²

Badania genotoksyczne i rakotwórcze

Leczenie skojarzone amlodypiną, walsartanem i hydrochlorotiazydem nie było specyficznie badane pod kątem ewentualnego działania genotoksycznego lub rakotwórczego z powodu braku dowodów na występowanie jakichkolwiek interakcji pomiędzy tymi substancjami. Należy jednak podkreślić, że każdą z tych substancji czynnych badano oddzielnie pod kątem działania genotoksycznego i karcynogennego, a wszystkie uzyskane wyniki były negatywne.³

Badania przedkliniczne amlodypiny

Wpływ amlodypiny na reprodukcję

Badania wpływu na reprodukcję przeprowadzone u gryzoni (szczury i myszy) wykazały istotne działania po zastosowaniu dużych dawek amlodypiny:

• Opóźnienie daty porodu
• Wydłużenie czasu trwania porodu
• Zmniejszoną przeżywalność potomstwa

Powyższe efekty obserwowano po zastosowaniu dawek około 50-krotnie większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi, w przeliczeniu na mg/kg.⁴

Wpływ amlodypiny na płodność

Przeprowadzono dwa rodzaje badań oceniających wpływ amlodypiny na płodność u szczurów:

1. Badanie z podawaniem amlodypiny w dawkach do 10 mg/kg/dobę (samcom przez 64 dni i samicom przez 14 dni przed parowaniem) – nie wykazano wpływu na płodność. Dawka ta jest ośmiokrotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała.
2. Badanie z podawaniem bezylanu amlodypiny samcom szczurów w dawce porównywalnej do stosowanej u ludzi (w mg/kg) przez 30 dni – zaobserwowano:
   • Zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego w osoczu
   • Zmniejszenie stężenia testosteronu w osoczu
   • Zmniejszenie gęstości nasienia
   • Zmniejszenie liczby dojrzałych spermatyd
   • Zmniejszenie liczby komórek Sertoliego

Wyniki te wskazują na potencjalny wpływ amlodypiny na parametry płodności u samców przy dawkach porównywalnych do stosowanych u ludzi.⁵

Rakotwórczość i mutageneza amlodypiny

Przeprowadzono długoterminowe badania rakotwórczości u gryzoni, którym podawano amlodypinę w karmie przez dwa lata. Zastosowano trzy poziomy dawkowania:

Największa dawka (2,5 mg/kg/dobę) była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów. W badaniach mutagenności nie stwierdzono działań związanych z podawanym lekiem na poziomie genów ani chromosomów.⁶

Badania przedkliniczne walsartanu

Ogólne dane o bezpieczeństwie

Konwencjonalne badania farmakologiczne walsartanu dotyczące bezpieczeństwa stosowania, farmakologii, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie ujawniły szczególnego zagrożenia dla człowieka.⁷

Wpływ walsartanu na reprodukcję

U szczurów, którym podawano walsartan w dawkach toksycznych dla matki (600 mg/kg/dobę) podczas ostatnich dni ciąży i w okresie laktacji obserwowano:

• Mniejszy wskaźnik przeżywalności potomstwa
• Mniejszy przyrost masy ciała potomstwa
• Opóźnienie rozwoju (oddzielenie małżowiny usznej i otwarcie kanału słuchowego)

Dawka 600 mg/kg/dobę stosowana u szczurów jest około 18-krotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki u ludzi, w mg/m² powierzchni ciała (przy założeniu doustnej dawki 320 mg/dobę i pacjenta o masie ciała 60 kg).⁸

Wpływ walsartanu na parametry hematologiczne i nerkowe

W badaniach przedklinicznych bezpieczeństwa duże dawki walsartanu (od 200 do 600 mg/kg mc.) u szczurów powodowały:

• Zmiany w parametrach czerwonokrwinkowych:
  • Obniżenie liczby erytrocytów
  • Zmniejszenie stężenia hemoglobiny
  • Obniżenie wartości hematokrytu
• Zmiany w hemodynamice nerek:
  • Nieznacznie zwiększone stężenie azotu mocznika we krwi
  • Rozrost kanalików nerkowych
  • Bazofilię u samców

Dawki 200-600 mg/kg/dobę są około 6-18 krotnie większe od maksymalnej zalecanej dawki u ludzi wyrażonej w mg/m² powierzchni ciała (przy założeniu doustnej dawki 320 mg/dobę i pacjenta o masie ciała 60 kg).⁹

Badania walsartanu na naczelnych

U małp z gatunku marmozeta przy stosowaniu porównywalnych dawek walsartanu jak u szczurów, obserwowane zmiany były zbliżone, ale o większym nasileniu, szczególnie w obrębie nerek:

• Rozwój nefropatii
• Zwiększone stężenie azotu mocznika we krwi
• Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi
• Przerost komórek aparatu przykłębuszkowego

Uznano, że wszystkie zaobserwowane zmiany wynikały z farmakologicznego działania walsartanu, który wywołuje długo utrzymujące się niedociśnienie tętnicze, szczególnie u marmozet. W przypadku stosowania walsartanu u ludzi w dawkach terapeutycznych, przerost komórek aparatu przykłębuszkowego nie ma najprawdopodobniej istotnego znaczenia klinicznego.¹⁰