Właściwości farmakokinetyczne

Produkt leczniczy Amlodypina + Walsartan + Hydrochlorotiazyd Macleods charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi wynikającymi z połączenia trzech substancji czynnych. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną dla preparatu złożonego, jak również każdej z substancji czynnych oddzielnie.¹

Liniowa farmakokinetyka

Wszystkie trzy substancje czynne wchodzące w skład preparatu – amlodypina, walsartan i hydrochlorotiazyd – wykazują farmakokinetykę liniową, co oznacza, że parametry farmakokinetyczne zmieniają się proporcjonalnie do zastosowanej dawki.²

Właściwości farmakokinetyczne preparatu złożonego

Po doustnym podaniu produktu Amlodypina + Walsartan + Hydrochlorotiazyd Macleods zdrowym osobom dorosłym, występuje charakterystyczna dynamika osiągania stężeń maksymalnych poszczególnych składników. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) dla amlodypiny osiągane jest po 6-8 godzinach, dla walsartanu po 3 godzinach, natomiast dla hydrochlorotiazydu po 2 godzinach. Warto podkreślić, że zarówno szybkość, jak i intensywność wchłaniania wszystkich trzech substancji czynnych z preparatu złożonego nie różnią się od parametrów obserwowanych przy podawaniu każdej z tych substancji oddzielnie.³

Farmakokinetyka poszczególnych składników

Amlodypina – farmakokinetyka

Wchłanianie: Po doustnym podaniu dawek terapeutycznych amlodypiny, obserwuje się maksymalne stężenie w osoczu po 6-12 godzinach. Całkowita biodostępność amlodypiny mieści się w zakresie od 64% do 80%. Istotnym jest fakt, że przyjmowanie pokarmu nie wpływa na biodostępność tej substancji czynnej.⁴

Dystrybucja: Objętość dystrybucji amlodypiny wynosi około 21 l/kg, co wskazuje na znaczne rozprzestrzenianie się leku w tkankach. Badania in vitro wykazały, że około 97,5% krążącej amlodypiny wiąże się z białkami osocza.⁵

Metabolizm: Amlodypina podlega intensywnemu metabolizmowi w wątrobie, gdzie około 90% substancji jest przekształcane do nieaktywnych metabolitów.⁶

Eliminacja: Eliminacja amlodypiny z osocza przebiega dwufazowo, z okresem półtrwania w fazie eliminacji (t1/2) wynoszącym od 30 do 50 godzin. Stan stacjonarny stężenia w osoczu osiągany jest po regularnym stosowaniu przez 7-8 dni. W procesie eliminacji 10% wyjściowej amlodypiny oraz 60% jej metabolitów zostaje wydalone z moczem.⁷

Walsartan – farmakokinetyka

Wchłanianie: Po podaniu doustnym walsartanu, maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) osiągane są po 2-4 godzinach. Średnia bezwzględna biodostępność wynosi 23%. Pokarm zmniejsza całkowity wpływ walsartanu na organizm mierzony jako pole pod krzywą (AUC) o około 40%, a maksymalne stężenie w osoczu o około 50%. Jednakże od około 8 godzin po podaniu stężenie walsartanu w osoczu jest podobne zarówno u osób przyjmujących lek po posiłku, jak i na czczo. Zmniejszenie AUC nie wpływa jednak na skuteczność terapeutyczną, dlatego walsartan może być podawany niezależnie od posiłków.⁸

Dystrybucja: Objętość dystrybucji walsartanu w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym wynosi około 17 litrów, co wskazuje, że substancja czynna nie przedostaje się w znacznym stopniu do tkanek. Walsartan w dużym stopniu (94-97%) wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami.⁹

Metabolizm: Walsartan nie ulega znaczącym przekształceniom metabolicznym – tylko około 20% dawki jest wydalane w postaci metabolitów. W osoczu zidentyfikowano hydroksymetabolit występujący w małych stężeniach (mniej niż 10% AUC walsartanu). Metabolit ten nie wykazuje aktywności farmakologicznej.¹⁰

Eliminacja: Walsartan charakteryzuje się wielowykładniczą kinetyką rozpadu z t½α poniżej 1 godziny i t½ß około 9 godzin. Większość walsartanu (około 83% dawki) jest wydalana z kałem, a około 13% dawki z moczem, przeważnie w formie niezmienionej. Po podaniu dożylnym, klirens osoczowy walsartanu wynosi około 2 l/h, a klirens nerkowy około 0,62 l/h (co stanowi około 30% klirensu całkowitego). Okres półtrwania walsartanu wynosi 6 godzin.¹¹

Hydrochlorotiazyd – farmakokinetyka

Wchłanianie: Wchłanianie hydrochlorotiazydu po podaniu doustnym przebiega szybko, z osiągnięciem maksymalnego stężenia w osoczu (tmax) po około 2 godzinach. Zwiększenie średniego pola powierzchni pod krzywą ma charakter liniowy i jest proporcjonalne do dawki w zakresie dawek terapeutycznych. Wpływ pokarmu na wchłanianie hydrochlorotiazydu, jeżeli występuje, ma minimalne znaczenie kliniczne. Bezwzględna biodostępność hydrochlorotiazydu po podaniu doustnym wynosi 70%.¹²

Dystrybucja: Pozorna objętość dystrybucji hydrochlorotiazydu wynosi 4-8 l/kg. Substancja czynna znajdująca się w krążeniu wiąże się z białkami osocza w 40-70%, głównie z albuminami. Dodatkowo hydrochlorotiazyd ulega kumulacji w erytrocytach w ilości stanowiącej około 3-krotność kumulacji w osoczu.¹³

Metabolizm: Hydrochlorotiazyd jest wydalany głównie w postaci niezmienionej, co oznacza, że nie podlega istotnym przemianom metabolicznym.¹⁴

Eliminacja: Hydrochlorotiazyd jest usuwany z osocza ze średnim okresem półtrwania wynoszącym od 6 do 15 godzin w końcowej fazie eliminacji. Przy wielokrotnym podawaniu nie obserwuje się zmian właściwości farmakokinetycznych, a dawkowanie raz na dobę skutkuje jedynie minimalną kumulacją leku. Ponad 95% wchłoniętej dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej. Klirens nerkowy obejmuje bierną filtrację oraz czynne wydzielanie do kanalików nerkowych.¹⁵

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież

Nie są dostępne dane farmakokinetyczne dotyczące stosowania produktu Amlodypina + Walsartan + Hydrochlorotiazyd Macleods w populacji pediatrycznej (poniżej 18 lat).¹⁶

Pacjenci w podeszłym wieku

W przypadku pacjentów w podeszłym wieku (65 lat i powyżej) obserwuje się charakterystyczne zmiany farmakokinetyczne dla poszczególnych składników produktu:

• Amlodypina: Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu jest podobny u młodych pacjentów i osób w podeszłym wieku. U pacjentów w wieku podeszłym obserwuje się tendencję do zmniejszania się klirensu amlodypiny, co prowadzi do zwiększenia pola pod krzywą (AUC) i wydłużenia okresu półtrwania w fazie eliminacji.¹⁷
• Walsartan: Średnie ogólnoustrojowe AUC walsartanu jest większe o około 70% u pacjentów w podeszłym wieku w porównaniu do młodych pacjentów, co wymaga zachowania ostrożności przy zwiększaniu dawki w tej grupie wiekowej.¹⁸
• Hydrochlorotiazyd: Dostępne dane wskazują na zmniejszony układowy klirens hydrochlorotiazydu u osób w podeszłym wieku (zarówno zdrowych, jak i z nadciśnieniem) w porównaniu ze zdrowymi młodymi ochotnikami.¹⁹

Pomimo opisanych różnic farmakokinetycznych, wszystkie trzy składniki produktu są równie dobrze tolerowane przez pacjentów młodych, jak i przez osoby w podeszłym wieku, dlatego zaleca się stosowanie standardowego dawkowania.²⁰

Zaburzenia czynności nerek

Zaburzenia funkcji nerek wpływają w różnym stopniu na farmakokinetykę poszczególnych składników produktu:

• Amlodypina: Zaburzenia czynności nerek nie wpływają w sposób istotny na farmakokinetykę amlodypiny.²¹
• Walsartan: Nie zaobserwowano korelacji pomiędzy czynnością nerek a całkowitym wpływem walsartanu na organizm, co jest zgodne z tym, że klirens nerkowy stanowi jedynie 30% całkowitego klirensu osoczowego tej substancji.²²
• Hydrochlorotiazyd: W przypadku zaburzeń czynności nerek obserwuje się istotne zmiany farmakokinetyczne. Średnie maksymalne stężenia i wartości AUC są zwiększone, a szybkość wydalania z moczem jest zmniejszona. U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek obserwowano 3-krotne zwiększenie wartości AUC hydrochlorotiazydu, natomiast u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek – aż 8-krotne zwiększenie wartości AUC.²³

Pacjenci z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek mogą otrzymywać zazwyczaj stosowaną dawkę początkową produktu leczniczego. Natomiast stosowanie produktu Amlodypina + Walsartan + Hydrochlorotiazyd Macleods jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, anurią lub poddawanych dializie.²⁴

Zaburzenia czynności wątroby

Dysfunkcja wątroby wpływa w istotny sposób na farmakokinetykę składników produktu:

• Amlodypina: U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby klirens amlodypiny jest zmniejszony, co prowadzi do zwiększenia AUC o około 40-60%. Dostępne są tylko ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania amlodypiny w tej grupie pacjentów.²⁵
• Walsartan: U pacjentów z łagodną do umiarkowanej przewlekłą chorobą wątroby, całkowity wpływ walsartanu na organizm (mierzony wartością AUC) jest przeciętnie dwukrotnie większy niż u zdrowych ochotników dobranych pod względem wieku, płci i masy ciała.²⁶

Ze względu na obecność walsartanu w składzie produktu, stosowanie preparatu Amlodypina + Walsartan + Hydrochlorotiazyd Macleods jest przeciwwskazane u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.²⁷