Właściwości farmakodynamiczne
Amlodypina + Walsartan + Hydrochlorotiazyd Macleods 10 mg + 160 mg + 12,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Produkt leczniczy Amlodypina + Walsartan + Hydrochlorotiazyd Macleods należy do grupy farmakoterapeutycznej: leki działające na układ renina-angiotensyna, antagoniści angiotensyny II, inne leki złożone (kod ATC: C09DX01). Charakteryzuje się złożonym mechanizmem działania przeciwnadciśnieniowego, wynikającym z synergistycznego działania trzech składników aktywnych.¹

Mechanizm działania kompleksowego

Produkt zawiera trzy składniki przeciwnadciśnieniowe o uzupełniających się mechanizmach kontroli ciśnienia krwi u pacjentów z samoistnym nadciśnieniem tętniczym:

• Amlodypina – antagonista wapnia
• Walsartan – antagonista receptora angiotensyny II
• Hydrochlorotiazyd – tiazydowy lek moczopędny

Skojarzenie tych substancji powoduje addytywne działanie przeciwnadciśnieniowe, co przekłada się na skuteczniejszą kontrolę ciśnienia tętniczego.²

Amlodypina – mechanizm działania

Amlodypina hamuje przezbłonowy przepływ jonów wapnia do komórek mięśnia sercowego oraz mięśni gładkich naczyń krwionośnych. Mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego opiera się na bezpośrednim działaniu rozkurczającym mięśnie gładkie naczyń krwionośnych, prowadząc do zmniejszenia obwodowego oporu naczyniowego i obniżenia ciśnienia krwi.³

Charakterystyka farmakodynamiczna amlodypiny

Badania eksperymentalne wskazują, że amlodypina wiąże się zarówno z miejscami receptorowymi pochodnych dihydropirydyny, jak i pochodnych nie-dihydropirydynowych. Działanie leku zależy od przemieszczania się zewnątrzkomórkowych jonów wapnia do komórek mięśniowych poprzez specjalne kanały jonowe.⁴

Po podaniu dawek terapeutycznych pacjentom z nadciśnieniem tętniczym, amlodypina powoduje rozszerzenie naczyń krwionośnych, skutkujące zmniejszeniem ciśnienia krwi zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej. Obniżeniu ciśnienia krwi podczas długotrwałego stosowania nie towarzyszy istotna zmiana częstości skurczów serca ani stężenia katecholamin w osoczu. Skuteczność terapeutyczna koreluje ze stężeniem amlodypiny w osoczu, zarówno u pacjentów młodych, jak i w podeszłym wieku.⁵

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i prawidłową czynnością nerek, dawki terapeutyczne amlodypiny skutkują zmniejszeniem nerkowego oporu naczyniowego, zwiększeniem współczynnika przesączania kłębuszkowego oraz efektywnego nerkowego przepływu osocza, bez zmian frakcji przesączania czy występowania białkomoczu.⁶

Badania hemodynamiczne u pacjentów z prawidłową czynnością komór serca wskazują, że amlodypina powoduje niewielkie zwiększenie wskaźnika sercowego, bez istotnego wpływu na dP/dt czy ciśnienie końcoworozkurczowe i pojemność końcoworozkurczową lewej komory. Amlodypina w dawkach terapeutycznych nie wykazuje ujemnego działania inotropowego, nawet po podaniu w skojarzeniu z beta-adrenolitykami.⁷

Amlodypina nie wpływa na funkcję węzła zatokowo-przedsionkowego ani na przewodzenie przedsionkowo-komorowe u zdrowych osób. W badaniach klinicznych, w których stosowano amlodypinę w połączeniu z beta-adrenolitykami u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub dusznicą bolesną, nie obserwowano niepożądanych zmian w obrazie elektrokardiograficznym.⁸

Walsartan – mechanizm działania

Walsartan jest doustnym, silnym i specyficznym antagonistą receptora angiotensyny II. Działa wybiórczo na podtyp receptora AT1, odpowiedzialny za znane efekty angiotensyny II. Podanie walsartanu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym prowadzi do obniżenia ciśnienia tętniczego krwi bez wpływu na częstość akcji serca.⁹

U większości pacjentów po podaniu pojedynczej dawki doustnej działanie przeciwnadciśnieniowe pojawia się w ciągu 2 godzin, a maksymalny efekt hipotensyjny osiągany jest po 4-6 godzinach. Działanie przeciwnadciśnieniowe utrzymuje się przez 24 godziny po podaniu leku. Podczas wielokrotnego podawania, maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego przy zastosowaniu jakiejkolwiek dawki jest zwykle osiągane w ciągu 2-4 tygodni terapii.¹⁰

Hydrochlorotiazyd – mechanizm działania

Hydrochlorotiazyd należy do tiazydowych leków moczopędnych, które działają głównie w dystalnych nerkowych kanalikach krętych. W korze nerki zidentyfikowano receptor o wysokim powinowactwie, będący głównym miejscem wiązania dla tiazydowych leków moczopędnych, który odpowiada za hamowanie transportu NaCl w dystalnych kanalikach nerkowych.¹¹

Mechanizm działania hydrochlorotiazydu polega na hamowaniu transportu błonowego Na+Cl-, prawdopodobnie przez konkurowanie o miejsca wiązania jonów Cl-, co wpływa na procesy wchłaniania zwrotnego elektrolitów. Efekty działania obejmują:

• Działanie bezpośrednie – zwiększenie wydalania sodu i chlorków w przybliżeniu w równym stopniu
• Działanie pośrednie – efekt moczopędny zmniejszający objętość osocza
• Zwiększenie aktywności reninowej osocza
• Zwiększenie wydzielania aldosteronu
• Zwiększenie wydalania potasu z moczem
• Zmniejszenie stężenia potasu w surowicy

¹²

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania kliniczne trójskładnikowej terapii

Skuteczność i bezpieczeństwo terapii trójskładnikowej amlodypina+walsartan+hydrochlorotiazyd oceniano w podwójnie zaślepionym badaniu kontrolowanym substancją czynną. W badaniu uczestniczyło 2271 pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim nadciśnieniem tętniczym (średnie wyjściowe ciśnienie skurczowe/rozkurczowe wynosiło 170/107 mmHg). Pacjentom podawano:¹³

• amlodypina+walsartan+hydrochlorotiazyd (10 mg+320 mg+25 mg)
• walsartan+hydrochlorotiazyd (320 mg+25 mg)
• amlodypina+walsartan (10 mg+320 mg)
• hydrochlorotiazyd+amlodypina (25 mg+10 mg)

Na początku badania pacjentom przepisywano niższe dawki leków w terapii skojarzonej, które następnie stopniowo zwiększano, osiągając pełne dawki w tygodniu 2 badania.¹⁴

W tygodniu 8 badania obserwowano następujące średnie zmniejszenie ciśnienia skurczowego/rozkurczowego:

• amlodypina+walsartan+hydrochlorotiazyd: 39,7/24,7 mmHg
• walsartan+hydrochlorotiazyd: 32,0/19,7 mmHg
• amlodypina+walsartan: 33,5/21,5 mmHg
• amlodypina+hydrochlorotiazyd: 31,5/19,5 mmHg

¹⁵

Terapia trójskładnikowa była statystycznie bardziej skuteczna w obniżaniu ciśnienia skurczowego i rozkurczowego w porównaniu z każdą z trzech terapii dwuskładnikowych. Obniżenie ciśnienia skurczowego/rozkurczowego podczas leczenia amlodypiną+walsartanem+hydrochlorotiazydem było:

• o 7,6/5,0 mmHg większe niż po zastosowaniu walsartanu z hydrochlorotiazydem
• o 6,2/3,3 mmHg większe w porównaniu z leczeniem amlodypiną z walsartanem
• o 8,2/5,3 mmHg większe niż po zastosowaniu amlodypiny z hydrochlorotiazydem

¹⁶

Pełne działanie przeciwnadciśnieniowe uzyskiwano po 2 tygodniach leczenia maksymalnymi dawkami produktu trójskładnikowego. U statystycznie większego odsetka pacjentów (71%) uzyskano kontrolę ciśnienia krwi (<140/90 mmHg) w grupie leczonej amlodypiną+walsartanem+hydrochlorotiazydem w porównaniu z każdą z trzech dwuskładnikowych terapii skojarzonych (45-54%) (p<0,0001).<sup data-drug="Amlodypina + Walsartan + Hydrochlorotiazyd Macleods" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pełne działanie przeciwnadciśnieniowe uzyskiwano po 2 tygodniach leczenia maksymalnymi dawkami zawierającego amlodypinę + walsartan + hydrochlorotiazyd. U statystycznie większego odsetka pacjentów uzyskano kontrolę ciśnienia krwi (<140/90 mmHg) w grupie leczonej produktem zawierającym amlodypinę + walsartan + hydrochlorotiazyd (71%) w porównaniu z każdą z trzech dwuskładnikowych terapii skojarzonych (45-54%) (p17

W podgrupie 283 pacjentów, u których przeprowadzono całodobowy ambulatoryjny pomiar ciśnienia krwi, odnotowano klinicznie i statystycznie większe obniżenie ciśnienia skurczowego i rozkurczowego w ciągu 24 godzin w przypadku terapii trójskładnikowej w porównaniu z leczeniem dwuskładnikowym (walsartan+hydrochlorotiazyd, walsartan+amlodypina, hydrochlorotiazyd+amlodypina).¹⁸

Wyniki badania ALLHAT

Badanie ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial) było randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniem oceniającym zachorowalność i śmiertelność. Porównywano w nim nowsze terapie: amlodypinę (2,5-10 mg/dobę) lub lizynopryl (10-40 mg/dobę) jako leczenie pierwszego rzutu z terapią diuretykiem tiazydowym – chlortalidonem (12,5-25 mg/dobę) u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w stopniu od łagodnego do umiarkowanego.¹⁹

Do badania zrandomizowano łącznie 33357 pacjentów z nadciśnieniem w wieku ≥55 lat, których następnie obserwowano średnio przez 4,9 lat. Pacjenci mieli co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka choroby niedokrwiennej serca, taki jak:

• przebyty zawał mięśnia sercowego lub udar (>6 miesięcy przed włączeniem)
• udokumentowana inna miażdżycowa choroba sercowo-naczyniowa (51,5%)
• cukrzyca typu II (36,1%)
• stężenie cholesterolu HDL <35 mg/dl lub <0,906 mmol/l (11,6%)
• przerost lewej komory serca rozpoznany w EKG lub echokardiografii (20,9%)
• czynne palenie tytoniu (21,9%)

^{6 miesięcy przed włączeniem do badania) lub udokumentowane rozpoznanie innej sercowo-naczyniowej choroby miażdżycowej (łącznie 51,5%), cukrzyca typu II (36,1%), stężenie cholesterolu HDL <35 mg/dl lub 20}

Pierwszorzędowy punkt końcowy był złożony z choroby niedokrwiennej serca zakończonej zgonem lub zawału mięśnia sercowego niepowodującego zgonu. Nie stwierdzono istotnej różnicy w tym zakresie pomiędzy terapią amlodypiną a chlortalidonem: współczynnik ryzyka (RR) 0,98; 95% CI 0,90-1,07; p=0,65.²¹

Wśród drugorzędowych punktów końcowych częstość występowania niewydolności serca (element złożonego sercowo-naczyniowego punktu końcowego) była istotnie większa w grupie amlodypiny niż chlortalidonu (10,2% vs 7,7%, RR 1,38; 95% CI 1,25-1,52; p<0,001). Nie zaobserwowano jednak istotnej różnicy w śmiertelności ogólnej między terapią amlodypiną a leczeniem chlortalidonem (RR 0,96; 95% CI 0,89-1,02; p=0,20).<sup data-drug="Amlodypina + Walsartan + Hydrochlorotiazyd Macleods" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wśród drugorzędowych punktów końcowych częstość występowania niewydolności serca (element złożonego sercowo-naczyniowego punktu końcowego) była istotnie większa w grupie amlodypiny w porównaniu z grupą chlortalidonu (10,2% w porównaniu z 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52] p22

Ryzyko nowotworów skóry przy stosowaniu hydrochlorotiazydu

Badania epidemiologiczne wskazują na związek między łączną dawką hydrochlorotiazydu a występowaniem nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry (NMSC): raka podstawnokomórkowego (BCC) i raka kolczystokomórkowego (SCC). W badaniu obejmującym 71533 pacjentów z BCC i 8629 pacjentów z SCC oraz odpowiednie grupy kontrolne (1430833 i 172462 osoby), wykazano, że duża ekspozycja na hydrochlorotiazyd (łączna dawka ≥50000 mg) wiązała się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia:²³

• BCC – skorygowany iloraz szans (OR) 1,29 (95% CI: 1,23-1,35)
• SCC – skorygowany iloraz szans (OR) 3,98 (95% CI: 3,68-4,31)

Stwierdzono wyraźną zależność między łączną dawką a efektem zarówno dla BCC, jak i SCC.²⁴

Inne badanie wykazało możliwy związek między ekspozycją na hydrochlorotiazyd a rakiem kolczystokomórkowym warg (SCC). Porównano 633 przypadki nowotworów złośliwych warg z 63067 osób z tej samej populacji stanowiących grupę kontrolną. Wykazano zależność między łączną dawką a odpowiedzią, gdzie skorygowany OR wynosił:

• 2,1 (95% CI: 1,7-2,6) – ogólny
• 3,9 (95% CI: 3,0-4,9) – przy dużym stopniu narażenia (~25000 mg)
• 7,7 (95% CI: 5,7-10,5) – dla największych łącznych dawek (~100000 mg)

²⁵

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Dwa duże randomizowane badania kliniczne: ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) analizowały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II (ARB).²⁶

Badanie ONTARGET przeprowadzono z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi udowodnionymi uszkodzeniami narządowymi. Badanie VA NEPHRON-D objęło pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.²⁷

Wyniki tych badań nie wykazały istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych, wyniki te odnoszą się również do innych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.²⁸

W związku z tym u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.²⁹

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) oceniało korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub ARB u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych.³⁰

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu zawierającego amlodypinę+walsartan+hydrochlorotiazyd we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w samoistnym nadciśnieniu tętniczym.³¹