Właściwości farmakodynamiczne leku Amlessa

Lek Amlessa należy do grupy farmakoterapeutycznej obejmującej leki działające na układ renina-angiotensyna, w szczególności preparaty złożone zawierające inhibitory konwertazy angiotensyny i antagonistów wapnia (kod ATC: C09BB04). Główne składniki aktywne leku to peryndopryl i amlodypina, które wykazują synergistyczne działanie w kontroli nadciśnienia tętniczego.¹

Mechanizm działania peryndoprylu

Peryndopryl działa jako inhibitor enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), który przekształca angiotensynę I w angiotensynę II. Konwertaza angiotensyny jest egzopeptydazą, która nie tylko umożliwia konwersję angiotensyny I do zwężającej naczynia krwionośne angiotensyny II, ale również powoduje degradację bradykininy (substancji rozszerzającej naczynia) do nieaktywnego heptapeptydu. Poprzez zahamowanie ACE dochodzi do zmniejszenia stężenia angiotensyny II w osoczu, co prowadzi do zwiększenia aktywności reniny w osoczu (poprzez zahamowanie mechanizmu ujemnego sprzężenia zwrotnego) oraz zmniejszenia wydzielania aldosteronu.²

Istotnym aspektem mechanizmu działania peryndoprylu jest również fakt, że inhibicja ACE zwiększa aktywność krążących oraz miejscowych układów kalikreina-kinina i aktywuje układ prostaglandyn. Ten mechanizm przypuszczalnie uczestniczy w obniżaniu ciśnienia tętniczego oraz jest częściowo odpowiedzialny za niektóre działania niepożądane, takie jak kaszel.³

Należy podkreślić, że peryndopryl działa poprzez swój czynny metabolit, peryndoprylat. Pozostałe metabolity nie wykazują działania hamującego ACE w warunkach in vitro.⁴

Działanie peryndoprylu w nadciśnieniu tętniczym

Peryndopryl wykazuje skuteczność terapeutyczną we wszystkich stopniach nadciśnienia – łagodnym, umiarkowanym i ciężkim. Obniża zarówno ciśnienie skurczowe, jak i rozkurczowe, niezależnie od pozycji ciała pacjenta (leżącej czy stojącej).⁵

Głównym mechanizmem przeciwnadciśnieniowego działania peryndoprylu jest zmniejszenie obwodowego oporu naczyniowego, co prowadzi do obniżenia ciśnienia tętniczego. Efektem tego jest zwiększenie obwodowego przepływu krwi, bez wpływu na częstość akcji serca. Zazwyczaj zwiększa się również przepływ krwi przez nerki, natomiast współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) pozostaje najczęściej bez zmian.⁶

Charakterystyka farmakodynamiczna peryndoprylu wskazuje, że maksymalne działanie przeciwnadciśnieniowe występuje po 4 do 6 godzinach od podania pojedynczej dawki i utrzymuje się przez co najmniej 24 godziny. Minimalne działanie stanowi około 87-100% działania maksymalnego, co zapewnia skuteczną kontrolę ciśnienia przez całą dobę.⁷

Efekt terapeutyczny peryndoprylu pojawia się szybko – u pacjentów reagujących na leczenie normalizacja ciśnienia jest osiągana w ciągu miesiąca i utrzymuje się bez wystąpienia zjawiska tachyfilaksji. Co istotne, przerwanie leczenia nie powoduje efektu z odbicia. Warto również podkreślić, że peryndopryl przyczynia się do zmniejszenia przerostu lewej komory serca.⁸

Badania kliniczne wykazały, że peryndopryl wykazuje potwierdzone działanie rozszerzające naczynia krwionośne u ludzi. Poprawia elastyczność dużych tętnic oraz zmniejsza współczynnik grubości ściany do światła naczynia w małych tętnicach, co korzystnie wpływa na układ sercowo-naczyniowy.⁹

Peryndopryl w stabilnej chorobie wieńcowej

Skuteczność peryndoprylu w leczeniu stabilnej choroby wieńcowej została potwierdzona w badaniu klinicznym EUROPA (European trial on Reduction Of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease). Było to randomizowane, wieloośrodkowe, międzynarodowe badanie kontrolowane placebo z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, które trwało 4 lata.¹⁰

W badaniu tym wzięło udział 12 218 pacjentów w wieku powyżej 18 lat, których losowo przydzielono do grupy otrzymującej 8 mg peryndoprylu z tert-butyloaminą (co odpowiada 10 mg peryndoprylu z argininą) (n=6110) lub do grupy placebo (n=6108). Populacja badana wykazywała objawy choroby wieńcowej bez klinicznych objawów przedmiotowych niewydolności serca. Aż 90% uczestników przebyło wcześniej zawał mięśnia sercowego i/lub rewaskularyzację naczyń wieńcowych.¹¹

Większość pacjentów otrzymywała badany lek oprócz standardowego leczenia, które obejmowało inhibitory płytek, leki obniżające stężenie lipidów oraz leki beta-adrenolityczne. Głównym kryterium skuteczności był złożony punkt końcowy obejmujący śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych, niezakończony zgonem zawał mięśnia sercowego i/lub zatrzymanie akcji serca z pomyślną resuscytacją.¹²

Wyniki badania EUROPA wykazały, że stosowanie peryndoprylu z tert-butyloaminą w dawce 8 mg (co odpowiada 10 mg peryndoprylu z argininą) raz na dobę powodowało znaczące bezwzględne zmniejszenie ryzyka wystąpienia głównego punktu końcowego o 1,9% (względne zmniejszenie ryzyka o 20%, 95% CI [9,4; 28,6] – p<0,001).¹³

U pacjentów z zawałem mięśnia sercowego i/lub rewaskularyzacją w wywiadzie obserwowano bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 2,2%, odpowiadające względnemu zmniejszeniu ryzyka o 22,4% (95% CI [12,0; 31,6] – p<0,001) w odniesieniu do głównego punktu końcowego, w porównaniu z grupą otrzymującą placebo.¹⁴

Badania dotyczące skojarzonego leczenia inhibitorami ACE

W kontekście złożonych terapii z udziałem inhibitorów ACE, ważne jest uwzględnienie wyników dwóch dużych randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych: ONTARGET (ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) oraz VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes).¹⁵

Badanie ONTARGET przeprowadzono u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Natomiast badanie VA NEPHRON-D objęło pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.¹⁶

Wyniki tych badań wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej podczas jednoczesnego stosowania inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II. Jednocześnie zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią.¹⁷

Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tych leków, przytoczone wyniki mają również znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II. Z tego powodu u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.¹⁸

Istotne są również wyniki badania ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints), które zaprojektowano w celu oceny korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego.¹⁹

Badanie ALTITUDE zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Zaobserwowano, że zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu do grupy placebo. Dodatkowo w grupie aliskirenu odnotowano częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych takich jak hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek.²⁰

Mechanizm działania amlodypiny

Amlodypina należy do grupy antagonistów wapnia i działa poprzez hamowanie napływu jonów wapnia do mięśni serca i naczyń. Jej przeciwnadciśnieniowe działanie wynika z bezpośredniego efektu zwiotczającego mięśnie gładkie naczyń.²¹

Mechanizm łagodzenia dławicy piersiowej przez amlodypinę nie jest w pełni poznany, jednak opiera się na dwóch głównych działaniach:

1. Amlodypina rozszerza tętniczki obwodowe, co zmniejsza całkowity opór obwodowy (afterload), który musi być pokonany przez serce. Dzięki temu dochodzi do odciążenia serca, co zmniejsza zużycie energii przez mięsień sercowy oraz zapotrzebowanie na tlen.
2. Mechanizm działania amlodypiny prawdopodobnie obejmuje również rozszerzenie głównych tętnic wieńcowych oraz tętniczek wieńcowych, co zwiększa dopływ tlenu do mięśnia sercowego, szczególnie u pacjentów z napadem dławicy typu Prinzmetala.

²²

Działanie amlodypiny w nadciśnieniu tętniczym i dławicy

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym dawkowanie amlodypiny raz na dobę zapewnia klinicznie istotne obniżenie ciśnienia tętniczego (zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej) utrzymujące się przez całą dobę, co umożliwia wygodne dawkowanie leku.²³

W przypadku pacjentów z dławicą piersiową, podawanie amlodypiny raz na dobę przynosi wymierne korzyści kliniczne:

• Wydłuża całkowity czas wysiłku fizycznego
• Wydłuża czas do wystąpienia bólu dławicowego
• Wydłuża czas do obniżenia o 1 mm odcinka ST w badaniu EKG
• Zmniejsza częstość napadów dławicowych
• Redukuje zużycie glicerolu triazotanu (nitrogliceryny)

²⁴

Istotną zaletą amlodypiny jest neutralny profil metaboliczny – nie powoduje ona niepożądanych działań metabolicznych ani zmian stężenia lipidów w osoczu. Dzięki temu może być bezpiecznie stosowana u pacjentów z współistniejącymi schorzeniami, takimi jak astma, cukrzyca czy dna moczanowa.²⁵

Badania kliniczne dotyczące amlodypiny

Skuteczność amlodypiny w porównaniu z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi została potwierdzona w badaniu ALLHAT (The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial). Celem tego badania było porównanie leczenia nowszym lekiem (amlodypiną lub inhibitorem ACE) jako lekami pierwszego rzutu, z leczeniem tiazydowym lekiem moczopędnym u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym łagodnym do umiarkowanego.²⁶

Wyniki badania ALLHAT wykazały, że nie było istotnych różnic w działaniu na układ sercowo-naczyniowy pomiędzy leczeniem amlodypiną a tiazydowymi lekami moczopędnymi, co potwierdza porównywalną skuteczność obu metod terapeutycznych.²⁷

Stosowanie amlodypiny u dzieci i młodzieży

Skuteczność amlodypiny została zbadana również w populacji pediatrycznej. W badaniu obejmującym 268 dzieci w wieku 6-17 lat, głównie z nadciśnieniem wtórnym, porównano działanie amlodypiny w dawkach 2,5 mg i 5,0 mg z placebo. Wyniki badania wykazały, że obie dawki amlodypiny obniżały ciśnienie skurczowe znacznie bardziej niż placebo, przy czym różnica między dawkami 2,5 mg i 5,0 mg nie była istotna statystycznie.²⁸

Należy jednak zaznaczyć, że dotychczas nie przeprowadzono badań oceniających długoterminowy wpływ amlodypiny na wzrost, dojrzewanie płciowe oraz ogólny rozwój dzieci. Nie ustalono również, jaki jest długoterminowy wpływ leczenia amlodypiną w okresie dzieciństwa na zmniejszenie chorobowości i śmiertelności sercowo-naczyniowej w dorosłym życiu.²⁹