Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa produktu leczniczego Amlessa (zawierającego peryndopryl z tert-butyloaminą i amlodypinę w postaci bezylanu) obejmują kompleksową ocenę obu substancji czynnych pod kątem toksyczności ostrej i przewlekłej, potencjału mutagennego, rakotwórczego oraz wpływu na reprodukcję i rozwój płodu.¹

Toksyczność peryndoprylu

W badaniach toksyczności przewlekłej peryndoprylu po podaniu doustnym, głównym narządem docelowym były nerki. U szczurów i małp obserwowano cechy odwracalnego uszkodzenia nerek, co wskazuje na potencjalną nefrotoksyczność związaną z długotrwałym stosowaniem wysokich dawek inhibitorów konwertazy angiotensyny.²

Badania mutagenności peryndoprylu prowadzone zarówno w systemach in vitro, jak i in vivo nie wykazały potencjału genotoksycznego, co potwierdza bezpieczeństwo genetyczne substancji.³

Wpływ peryndoprylu na reprodukcję

Przeprowadzone badania toksycznego wpływu peryndoprylu na reprodukcję obejmowały szereg gatunków zwierząt laboratoryjnych, w tym szczury, myszy, króliki i małpy. Nie wykazano bezpośredniego potencjału embriotoksycznego ani teratogennego dla samego peryndoprylu.⁴

Należy jednak podkreślić, że inhibitory konwertazy angiotensyny, jako grupa farmakologiczna, mogą powodować działania niepożądane w późnym okresie rozwoju płodowego. U gryzoni i królików obserwowano:

• zmiany w nerkach płodu
• zwiększoną umieralność okołoporodową i poporodową potomstwa
• występowanie wad wrodzonych

⁵

W zakresie potencjału kancerogennego, długoterminowe badania na szczurach i myszach nie wykazały działania rakotwórczego peryndoprylu. Parametry płodności samców i samic szczurów pozostały niezaburzone po podawaniu peryndoprylu.⁶

Toksyczność amlodypiny

Potencjał rakotwórczy amlodypiny

Badania rakotwórczości amlodypiny przeprowadzono na szczurach i myszach, którym przez okres dwóch lat podawano substancję w pokarmie. Zastosowano następujące stężenia, odpowiadające dawkom dobowym:

• 0,5 mg/kg/dobę
• 1,25 mg/kg/dobę
• 2,5 mg/kg/dobę

W żadnej z badanych grup nie stwierdzono potencjału rakotwórczego amlodypiny. Istotne jest, że najwyższa testowana dawka (2,5 mg/kg/dobę) miała różne odniesienie do dawek klinicznych w zależności od gatunku – dla myszy była ona zbliżona do maksymalnej zalecanej dawki klinicznej wynoszącej 10 mg na dobę (w przeliczeniu na mg/m²), podczas gdy u szczurów była ona dwukrotnie wyższa. Dawka ta była bliska maksymalnej tolerowanej dawce dla myszy, ale nie dla szczurów.⁷

Mutagenność amlodypiny

Kompleksowe badania mutagenności amlodypiny nie wykazały skutków związanych ze stosowaniem leku. Ocena obejmowała potencjalne uszkodzenia zarówno na poziomie genu, jak i chromosomu, co potwierdza bezpieczeństwo genetyczne substancji.⁸

Wpływ amlodypiny na reprodukcję

Badania dotyczące wpływu amlodypiny na reprodukcję wykazały, że antagoniści wapnia mogą wywierać działanie toksyczne na zarodek i/lub działanie teratogenne u kilku gatunków zwierząt. Szczególnie charakterystyczne są zniekształcenia dystalnych części szkieletu u badanych zwierząt.⁹

W badaniach oceniających wpływ amlodypiny na płodność szczurów, którym podawano lek w dawkach do 10 mg/kg/dobę (co stanowi 8-krotność maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu mg/kg), nie odnotowano negatywnego wpływu na parametry płodności. W tym protokole badawczym samce otrzymywały lek przez 64 dni, a samice przez 14 dni przed kryciem.¹⁰

W innym modelu badawczym, w którym samcom szczurów podawano amlodypiny bezylan przez 30 dni w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi (w przeliczeniu mg/kg), zaobserwowano:

• zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego w osoczu
• obniżenie stężenia testosteronu w osoczu
• zmniejszenie gęstości spermy
• redukcję liczby dojrzałych plemników
• zmniejszenie liczby komórek Sertoliego

¹¹

Istotne wyniki uzyskano również w badaniach rozrodczości u szczurów i myszy, którym podawano amlodypinę w dawkach około 50-krotnie większych niż maksymalne zalecane dawki dla ludzi (w przeliczeniu mg/kg). Obserwowano:

• opóźniony termin porodu
• wydłużony czas trwania porodu
• zmniejszoną przeżywalność potomstwa

¹²

Przedstawione dane przedkliniczne opierają się na przeliczeniach względem masy ciała pacjenta wynoszącej 50 kg.¹³