Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Acurenal 40 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa chinaprylu dostarczyły istotnych informacji dotyczących profilu toksykologicznego tej substancji, w tym oceny toksyczności ostrej, wpływu na płodność i reprodukcję oraz potencjału rakotwórczego i mutagennego. Dane te są kluczowe dla bezpiecznego stosowania preparatu Acurenal (40 mg) w praktyce klinicznej.¹

Toksyczność ostra

Badania toksyczności ostrej chinaprylu przeprowadzono na myszach i szczurach, oceniając różne drogi podania. Po podaniu doustnym zaobserwowano następujące wartości LD50:²

• Myszy: 1840 mg/kg masy ciała (samice) i 1739 mg/kg masy ciała (samce)
• Szczury: 3541 mg/kg masy ciała (samice) i 4280 mg/kg masy ciała (samce)

W przypadku podania dożylnego chinaprylu, określono następujące wartości LD50:³

• Myszy: 523 mg/kg masy ciała (samice) i 504 mg/kg masy ciała (samce)
• Szczury: 158 mg/kg masy ciała (samice) i 107 mg/kg masy ciała (samce)

Ocena toksyczności dożylnej aktywnego metabolitu chinaprylu – chinaprylatu – wykazała, że dawka śmiertelna przekraczała 400 mg/kg masy ciała dla szczurów i 1000 mg/kg masy ciała dla myszy (były to największe badane dawki).^{400 mg/kg mc., a dla myszy >1000 mg/kg mc. (największe badane dawki chinaprylatu).”>4}

Toksyczność po wielokrotnym podaniu

Badania z wielokrotnym podaniem doustnym chinaprylu u zwierząt laboratoryjnych wykazały dobrą tolerancję leku w krótkoterminowych schematach dawkowania. Szczury otrzymujące dawkę 200 mg/kg masy ciała/dobę oraz psy otrzymujące dawkę 125 mg/kg masy ciała/dobę przez okres 2 tygodni dobrze tolerowały lek.⁵

Zaobserwowano, że dawki ≥400 mg/kg u szczurów i ≥125 mg/kg u psów powodowały podrażnienie przewodu pokarmowego oraz umiarkowane zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi, które było zależne od wielkości podawanej dawki chinaprylu.⁶

Należy zauważyć, że nie przeprowadzono badań toksyczności przewlekłej (trwających powyżej 3 miesięcy) u zwierząt.⁷

Wpływ na płodność i reprodukcję

Przeprowadzono szczegółowe badania nad wpływem chinaprylu na płodność i reprodukcję u szczurów. Podawanie chinaprylu w dawkach 10, 50 i 100 mg/kg masy ciała na dobę samcom i samicom szczurów przed parzeniem i w czasie ciąży nie powodowało istotnych zmian w zakresie:⁸

• Masy ciała
• Apetytu
• Współczynnika płodności
• Procesów reprodukcji
• Rozwoju płodów
• Przeżywalności młodych
• Zachowania młodych

Badania przeprowadzone na samicach szczurów w późnej ciąży, którym podawano dawki 25, 75 i 150 mg/kg masy ciała, nie wykazały wpływu na przebieg porodu, rozwój noworodków oraz laktację samic.⁹

Zaobserwowano jednak znaczące zmniejszenie masy ciała osesków karmionych mlekiem matki. Badania wykazały, że stężenie chinaprylu w mleku samic stanowiło 3-5% stężenia we krwi samic po upływie 3-5 godzin od podania.¹⁰

Istotnym jest, że w badaniach przeprowadzonych na królikach stwierdzono toksyczny wpływ chinaprylu na płód.¹¹

Rakotwórczość, genotoksyczność i mutagenność

Długoterminowe badania potencjału rakotwórczego chinaprylu prowadzono na szczurach i myszach przez okres 104 tygodni. Substancja była podawana w dawkach od 75 do 100 mg/kg masy ciała na dobę, co stanowiło około 50-60 razy większą dawkę w stosunku do maksymalnej dawki stosowanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg masy ciała). W tych badaniach nie wykazano działania rakotwórczego chinaprylu.¹²

Jednakże u samic szczurów, którym podawano największą dawkę chinaprylu, zaobserwowano zwiększenie częstości występowania:¹³

• Chłoniako-naczyniaków krezki
• Tłuszczaków

Badania potencjału mutagennego zarówno dla chinaprylu, jak i jego aktywnego metabolitu chinaprylatu, przeprowadzone z wykorzystaniem testu Ames’a oraz testów mutacji genetycznych, nie wykazały działania mutagennego.¹⁴

Zestawienie danych przedklinicznych