Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Acitren

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa stosowania acytretyny dostarczają istotnych informacji dotyczących toksyczności ostrej i przewlekłej, potencjału mutagennego i rakotwórczego oraz wpływu na reprodukcję. Dane te mają kluczowe znaczenie dla oceny profilu bezpieczeństwa leku przed jego zastosowaniem klinicznym.¹

Toksyczność ostra

W badaniach toksyczności ostrej wykazano, że pojedyncze dawki doustne acytretyny są bardzo dobrze tolerowane przez gryzonie laboratoryjne. Wartość LD50 (dawka śmiertelna dla 50% badanej populacji) u szczurów i myszy przekraczała 8 g/kg masy ciała, co wskazuje na szeroki margines bezpieczeństwa w przypadku ostrego przedawkowania.²

Toksyczność podostra

Badania toksyczności podostrej wykazały zróżnicowaną tolerancję acytretyny u różnych gatunków zwierząt:³

• Psy – dobrze tolerowały stopniowo zwiększane dawki acytretyny (od 10 do 100 mg/kg masy ciała/dobę) podawane przez okres 6 tygodni.⁴
• Metabolit 13-cis-acytretyna – podawany psom przez 3 tygodnie w dawkach do 100 mg/kg masy ciała/dobę powodował jedynie zależne od dawki niewielkie do umiarkowanego zwiększenie stężenia cholesterolu, HDL i LDL.⁵
• Szczury – dawka 5 mg/kg masy ciała/dobę podawana przez 4 tygodnie nie wywoływała działań niepożądanych. Przy wyższych dawkach (10-20 mg/kg masy ciała/dobę) obserwowano objawy hiperwitaminozy A, takie jak: zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej, podwyższone stężenie trójglicerydów w osoczu, ścieńczenie substancji korowej kości oraz złamania kości. Dawki 40-80 mg/kg masy ciała/dobę były słabo tolerowane, wywołując ciężkie objawy hiperwitaminozy A, które jednak były odwracalne po zakończeniu leczenia.⁶

Toksyczność przewlekła

Długoterminowe badania toksyczności przewlekłej przeprowadzono na dwóch gatunkach zwierząt:⁷

• Szczury – dawki 0,5-1 mg/kg masy ciała/dobę podawane przez 26 tygodni nie wywoływały działania toksycznego. Przy dawce 3 mg/kg masy ciała/dobę obserwowano zmniejszenie masy ciała, zwiększenie stężenia cholesterolu, trójglicerydów, fosfatazy alkalicznej, HDL i LDL oraz podatność na zaburzenia kostnienia.⁸
• Psy – dawki 5-15 mg/kg masy ciała/dobę podawane przez 52 tygodnie były ogólnie dobrze tolerowane, przy czym histologicznie obserwowano łagodną hiperplazję naskórka i gruczołów łojowych. Przy wyższych dawkach (30-50 mg/kg masy ciała/dobę) obserwowano hiperplazję naskórka, gruczołów łojowych i potowych (szczególnie w zewnętrznym przewodzie słuchowym), leukocytozę oraz zmiany w ogólnym stanie zdrowia. Przy najwyższej dawce stwierdzono zahamowanie procesu spermatogenezy. Działania niepożądane były bardziej nasilone u samców niż u samic i były odwracalne po przerwaniu leczenia.⁹

Mutagenność i rakotwórczość

Szczegółowe badania potencjału genotoksycznego i rakotwórczego acytretyny wykazały:¹⁰

• Badania mutagenności in vitro i in vivo nie wykazały, aby acytretyna lub jej metabolit 13-cis-acytretyna powodowały nieprawidłowości chromosomalne.¹¹
• W dwuletnim badaniu u szczurów otrzymujących maksymalną dawkę 3 mg/kg masy ciała/dobę nie stwierdzono działania rakotwórczego. Co ciekawe, w grupie otrzymującej najwyższą dawkę zaobserwowano zmniejszenie częstości występowania licznych nowotworów oraz nowotworów sutka u samic w porównaniu z grupą kontrolną.¹²

Toksyczność dla zarodków i teratogenność

Acytretyna wykazuje istotne działanie teratogenne, co potwierdzono w badaniach na różnych gatunkach zwierząt:¹³

• Szczury – przy dawce 7,5 mg/kg masy ciała/dobę podawanej od 7. do 16. dnia ciąży nie stwierdzono wpływu na zarodek lub płód. Dawka 15 mg/kg masy ciała/dobę powodowała ograniczone działanie teratogenne na układ kostny. Przy dawce 30 mg/kg masy ciała/dobę wystąpiło wyraźne działanie teratogenne objawiające się rozszczepem podniebienia oraz wadami rozwojowymi kości ramiennej, łokciowej i promieniowej.¹⁴
• Myszy – działanie teratogenne obserwowano już po dawkach 3 i 10 mg/kg masy ciała/dobę, objawiające się wadami rozwojowymi w układzie kostnym (czaszka, podniebienie twarde, kości długie) oraz wadami rozwojowymi różnych narządów (mózg, nerki, oczy).¹⁵
• Króliki – już przy niskiej dawce 0,6 mg/kg masy ciała/dobę obserwowano niewielkie zwiększenie częstości występowania wad rozwojowych mózgu i rozszczepu podniebienia. Dawka 2 mg/kg masy ciała/dobę wykazywała toksyczność dla zarodków, a śmiertelność okołoporodowa wzrastała do 80%, co było związane z różnymi wadami rozwojowymi podniebienia, kończyn i zaburzeniami kostnienia.¹⁶

Badania cytogenetyczne

Przeprowadzone dotychczas badania cytogenetyczne u mężczyzn nie dostarczyły dowodów, że acytretyna stosowana w dawkach terapeutycznych prowadzi do zaburzeń spermatogenezy.¹⁷

Dodatkowe informacje o bezpieczeństwie

Na podstawie aktualnego stanu wiedzy, Acitren stosowany w dawkach terapeutycznych:¹⁸

• Nie posiada właściwości mutagennych
• Nie wykazuje negatywnego wpływu na liczbę, ruchliwość i morfologię plemników
• Nie stanowi zagrożenia dla powstawania i rozwoju zarodków lub płodów, których ojcami są mężczyźni przyjmujący Acitren¹⁹