Właściwości farmakodynamiczne
Rytonawir

Właściwości farmakodynamiczne rytonawiru

Rytonawir należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwwirusowych do stosowania ogólnego, a dokładniej do inhibitorów proteazy HIV. Klasyfikowany jest kodem ATC J05AE03. Substancja ta pełni podwójną rolę w leczeniu zakażeń HIV – może być stosowana zarówno jako lek przeciwretrowirusowy, jak również jako środek wzmacniający właściwości farmakokinetyczne innych inhibitorów proteazy.¹

Mechanizm działania rytonawiru

Rytonawir jest peptydomimetycznym inhibitorem proteaz asparaginowych HIV-1 i HIV-2, aktywnym po podaniu doustnym. Jego przeciwwirusowe działanie opiera się na hamowaniu proteazy HIV, co uniemożliwia oddziaływanie enzymu na prekursor poliproteinowy gag-pol. W konsekwencji dochodzi do wytwarzania cząsteczek HIV o niedojrzałej strukturze, niezdolnych do zapoczątkowania kolejnego cyklu zakażenia.²

Istotną cechą rytonawiru jest jego wybiórcze powinowactwo do proteazy HIV. Wykazuje on niewielką aktywność hamującą wobec proteazy aspartylowej u człowieka, co stanowi ważny aspekt jego profilu bezpieczeństwa.³⁴

Rytonawir jako wzmacniacz farmakologiczny

Głównym zastosowaniem rytonawiru w praktyce klinicznej jest wykorzystanie jego właściwości jako silnego inhibitora metabolizmu innych leków przeciwwirusowych, w szczególności inhibitorów proteazy. Ta zdolność do wzmacniania właściwości farmakokinetycznych wynika z potężnego hamowania metabolizmu przebiegającego z udziałem izoenzymu CYP3A.⁵

Stopień nasilenia działania innych leków zależy od szlaku metabolicznego inhibitora proteazy podawanego w skojarzeniu oraz wpływu tego inhibitora proteazy na metabolizm rytonawiru. Maksymalne hamowanie metabolizmu inhibitora proteazy podawanego w skojarzeniu osiąga się na ogół stosując rytonawir w dawce od 100 mg na dobę do 200 mg dwa razy na dobę.⁶

Przykładem takiego zastosowania jest produkt leczniczy Lopinavir + Ritonavir Accord, w którym rytonawir (50 mg) wzmacnia właściwości farmakokinetyczne lopinawiru (200 mg). To znacząco zwiększa skuteczność terapeutyczną podstawowej substancji przeciwwirusowej.⁷

Wpływ na elektrokardiogram

W randomizowanym badaniu krzyżowym z udziałem grup kontrolnych otrzymujących placebo i substancję czynną (moksyfloksacyna 400 mg raz na dobę) oceniano odstęp QTcF u 45 zdrowych dorosłych. W trakcie badania wykonano 10 pomiarów w ciągu 12 godzin w trzecim dniu podawania leku.⁸

Maksymalna średnia różnica QTcF (górna granica 95% przedziału ufności) w porównaniu z placebo wynosiła 5,5 (7,6) dla dawki rytonawiru 400 mg dwa razy na dobę. Należy podkreślić, że stężenie rytonawiru w 3. dniu było około 1,5 raza większe od obserwowanego w stanie stacjonarnym po podawaniu dawki 600 mg dwa razy na dobę.⁹

Co istotne, u żadnego z uczestników badania nie wystąpiło zwiększenie QTcF ≥60 ms wobec wartości początkowej lub odstępu QTcF przekraczającego potencjalnie istotną klinicznie wartość progową 500 ms.¹⁰

Zaobserwowano również niewielkie wydłużenie odstępu PR. Średnia zmiana wartości początkowych odstępu PR wynosiła od 11,0 do 24,0 ms w okresie 12 godzin po podaniu dawki. Maksymalna wartość odstępu PR wynosiła 252 ms i nie obserwowano przypadków bloku serca II° lub III°.¹¹

Dla porównania, podobne obserwacje dotyczące wpływu na elektrokardiogram stwierdzono w badaniach dotyczących skojarzenia lopinawiru z rytonawirem. W badaniu odstępu QTcF u 39 zdrowych dorosłych, maksymalne średnie różnice QTcF (górna granica 95% przedziału ufności) w porównaniu do placebo wynosiły 3,6 (6,3) i 13,1 (15,8) odpowiednio w grupie otrzymującej LPV/r 400 mg + 100 mg dwa razy na dobę i w grupie otrzymującej większą od leczniczej dawkę 800 mg + 200 mg dwa razy na dobę.¹²

Działanie przeciwwirusowe in vitro

W badaniach in vitro rytonawir wykazuje silne działanie hamujące na laboratoryjne i kliniczne szczepy wirusa HIV. Przykładem mogą być badania nad działaniem przeciwwirusowym lopinawiru (który jest wzmacniany przez rytonawir w preparatach skojarzonych) oceniane w liniach komórek limfoblastycznych i limfocytach krwi obwodowej.¹³

Problem oporności na rytonawir

Mechanizmy rozwoju oporności

W badaniach in vitro oraz u pacjentów otrzymujących rytonawir w dawkach leczniczych wyizolowano szczepy HIV-1 oporne na tę substancję. Zmniejszenie aktywności przeciwretrowirusowej rytonawiru związane jest głównie z mutacjami proteazy V82A/F/T/S i I84V.¹⁴

Do oporności na rytonawir może również przyczyniać się kumulacja innych mutacji w genie proteazy, występujących w pozycjach 20, 33, 36, 46, 54, 71 i 90.¹⁵¹⁶

Oporność krzyżowa

Na ogół, w miarę kumulowania się mutacji związanych z opornością na rytonawir, wrażliwość na wybrane inne inhibitory proteazy może zmniejszać się w wyniku oporności krzyżowej. Jest to istotny czynnik, który należy uwzględnić przy planowaniu terapii złożonej oraz w przypadku konieczności zmiany schematu leczenia.¹⁷

Przykładem takich obserwacji są badania nad opornością krzyżową w przypadku stosowania lopinawiru wzmacnianego rytonawirem. W analizie 18 izolatów uzyskanych po nawrocie wiremii, które wykazywały ewolucję oporności na lopinawir, zaobserwowano istotną oporność krzyżową na indynawir, sakwinawir i atazanawir, przy jednoczesnym nieznacznym zmniejszeniu aktywności amprenawiru. Co ciekawe, izolaty te zachowały wrażliwość na typranawir.¹⁸

Skuteczność kliniczna rytonawiru

Badania kliniczne u dorosłych

Wpływ rytonawiru (zarówno w monoterapii, jak i w połączeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi) na biologiczne markery aktywności choroby, takie jak liczba komórek CD4 i miano wirusowego RNA, był przedmiotem szeregu badań klinicznych.¹⁹

Jedno z kluczowych badań zakończonych w 1996 roku, w którym rytonawir stosowano jako lek wspomagający u zakażonych HIV-1 pacjentów intensywnie leczonych wcześniej analogami nukleozydów, z początkową liczbą komórek CD4 ≤100/μl, wykazało zmniejszenie śmiertelności i występowania objawów związanych z AIDS. Po 16 tygodniach średnia różnica w poziomie RNA HIV wobec wartości początkowej wynosiła -0,79 log10 w grupie otrzymującej rytonawir w porównaniu z -0,01 log10 w grupie kontrolnej.²⁰

W innym badaniu z tego samego roku, obejmującym pacjentów z mniej zaawansowanym zakażeniem HIV-1 (200-500 komórek CD4/μl), nieotrzymujących wcześniej leków przeciwretrowirusowych, rytonawir w skojarzeniu z zydowudyną lub w monoterapii zmniejszył miano wirusa w osoczu i zwiększył liczbę komórek CD4. Po 48 tygodniach średnia różnica w poziomie RNA HIV wobec wartości początkowej wynosiła -0,88 log10 w grupie otrzymującej rytonawir, -0,66 log10 w grupie otrzymującej rytonawir + zydowudynę i -0,42 log10 w grupie otrzymującej zydowudynę.²¹

Te wyniki podkreślają skuteczność rytonawiru jako leku przeciwretrowirusowego, jednak warto zaznaczyć, że celowość dalszego leczenia rytonawirem w monoterapii należy oceniać na podstawie miana wirusa, gdyż możliwe jest powstanie oporności.²²

Badania kliniczne u dzieci i młodzieży

Skuteczność rytonawiru potwierdzono również w badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży. W badaniu zakończonym w 1998 roku u zakażonych HIV dzieci w stabilnym stanie klinicznym, po 48 tygodniach leczenia zaobserwowano istotną różnicę (p=0,03) w oznaczalnych poziomach RNA HIV na korzyść terapii trzema lekami (rytonawir, zydowudyna i lamiwudyna).²³

W innym badaniu zakończonym w 2003 roku, 50 dzieci w wieku od 4 tygodni do 2 lat z zakażeniem HIV-1, które nie były leczone wcześniej inhibitorem proteazy i lamiwudyną, otrzymywało rytonawir w dawce 350 lub 450 mg/m² pc. co 12 godzin w skojarzeniu z zydowudyną i lamiwudyną. Analiza intent to treat wykazała, że u 72% i 36% pacjentów nastąpiło zmniejszenie poziomu RNA HIV-1 w osoczu wynoszące ≤400 kopii/ml, odpowiednio w 16. i 104. tygodniu. Odpowiedź była podobna w obu schematach dawkowania i u pacjentów w różnym wieku.²⁴

Zbliżone wyniki uzyskano w badaniu zakończonym w 2000 roku, obejmującym 76 dzieci w wieku od 6 miesięcy do 12 lat zakażonych HIV-1, nieleczonych wcześniej inhibitorami proteazy ani lamiwudyną i/lub stawudyną. Dzieci otrzymywały rytonawir w dawce 350 lub 450 mg/m² pc. co 12 godzin w skojarzeniu z lamiwudyną i stawudyną. W analizie intent to treat wykazano, że w 48. tygodniu u 50% i 57% pacjentów w grupach otrzymujących odpowiednio dawkę 350 i 450 mg/m² pc. obserwowano zmniejszenie poziomu RNA HIV-1 w osoczu do ≤400 kopii/ml.²⁵

Lopinawir z rytonawirem – przykład wzmacniania farmakologicznego

Mechanizm działania łącznego

W preparatach skojarzonych, takich jak Lopinavir + Ritonavir Accord, to lopinawir warunkuje główne działanie przeciwwirusowe, podczas gdy rytonawir pełni rolę wzmacniającą właściwości farmakokinetyczne. Lopinawir jest inhibitorem proteaz HIV-1 i HIV-2, a jego działanie opiera się na hamowaniu proteazy HIV, co zapobiega rozszczepieniu kompleksu poliproteinowego gag-pol i prowadzi do powstawania niedojrzałych, niezdolnych do zakażania cząsteczek wirusa.²⁶

Skuteczność kliniczna kombinacji

Skuteczność terapii skojarzonej lopinawir-rytonawir potwierdzono w licznych badaniach klinicznych. W badaniu M98-863 u pacjentów uprzednio nieleczonych przeciwretrowirusowo, po 48 tygodniach leczenia lopinavirem z rytonawirem, w porównaniu z nelfinawirem, uzyskano znacząco lepsze wyniki w zakresie supresji wirusologicznej:

²⁷

W kontekście rozwoju oporności, istotne jest, że w powyższym badaniu u 43% pacjentów leczonych nelfinawirem zaobserwowano oporność na ten lek (definiowaną jako stwierdzenie w proteazie mutacji D30N lub L90M), podczas gdy oporności na lopinawir nie zaobserwowano u żadnego z badanych pacjentów.²⁸

W długoterminowym badaniu M97-720 trwającym 360 tygodni, stwierdzono utrzymującą się skuteczność lopinawiru wzmacnianego rytonawirem. Po ponad 7 latach terapii, wśród pacjentów, którzy ukończyli badanie, 61% osiągnęło poziom RNA HIV <400 kopii/ml, a 59% poziom <50 kopii/ml. Zaobserwowano również imponujący wzrost liczby komórek CD4+ o średnio 501 komórek/mm³ w stosunku do wartości początkowej.²⁹

Stosowanie u dzieci kombinacji lopinawir-rytonawir

Skuteczność i bezpieczeństwo lopinawiru wzmacnianego rytonawirem badano również u dzieci. W badaniu M98-940 u 100 dzieci (44% nieleczonych wcześniej i 56% leczonych uprzednio lekami przeciwretrowirusowymi) po 48 tygodniach terapii uzyskano supresję wiremii (RNA HIV <400 kopii/ml) u 84% dzieci nieleczonych wcześniej i 75% dzieci leczonych uprzednio lekami przeciwretrowirusowymi.³⁰

Nowsze badanie KONCERT/PENTA 18 oceniało profil farmakokinetyczny, skuteczność i bezpieczeństwo stosowania lopinawiru z rytonawirem w postaci tabletek u dzieci i młodzieży z zakażeniem HIV-1, u których osiągnięto supresję wirusologiczną. Wyniki po 48 tygodniach potwierdziły skuteczność i bezpieczeństwo schematu dawkowania dwa razy na dobę, z niższym odsetkiem nawrotów wiremii niż w przypadku dawkowania raz na dobę.^{50 kopii/ml w ciągu 48. tygodni dalszej obserwacji był większy u dzieci i młodzieży otrzymujących lopinawir z rytonawirem w postaci tabletek raz na dobę (12%) niż u pacjentów otrzymujących dawkę dwa razy na dobę (8%, p=0,19), głównie ze względu na niższą adherencję w grupie otrzymującej leczenie raz na dobę.”>31}