Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności
Rytonawir

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania rytonawiru

Rytonawir jest substancją czynną stosowaną w leczeniu zakażenia HIV-1, jednak należy pamiętać, że nie powoduje on wyleczenia zakażenia HIV ani zespołu nabytego upośledzenia odporności (AIDS). U pacjentów otrzymujących leczenie zawierające rytonawir nadal mogą występować zakażenia oportunistyczne i inne powikłania zakażenia HIV-1. Stosowanie rytonawiru może być dwutorowe – jako samodzielny lek przeciwretrowirusowy lub jako lek wzmacniający właściwości farmakokinetyczne innych inhibitorów proteazy.¹²

Zaburzenia czynności wątroby

Rytonawir jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. Nie należy go podawać pacjentom z niewyrównaną chorobą wątroby. Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktów zawierających rytonawir u pacjentów z istotnymi zaburzeniami czynności wątroby.³⁴

U pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, leczonych podawanymi w skojarzeniu lekami przeciwretrowirusowymi, występuje zwiększone ryzyko ciężkich i grożących zgonem reakcji niepożądanych ze strony wątroby. W przypadku jednoczesnego leczenia przeciwwirusowego z powodu wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednią informacją o stosowanych produktach leczniczych.⁵⁶

U pacjentów z występującymi wcześniej zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym zapaleniem wątroby, nieprawidłowości czynności wątroby podczas skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego występują częściej i dlatego należy ich kontrolować zgodnie z obowiązującymi schematami postępowania. Jeśli u pacjentów tych wystąpią objawy nasilenia się choroby wątroby, należy rozważyć przerwanie lub odstawienie leczenia.⁷⁸

U pacjentów zakażonych wyłącznie HIV-1 oraz u osób leczonych profilaktycznie po narażeniu, już po 7 dniach od rozpoczęcia leczenia rytonawirem w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi notowano zwiększoną aktywność aminotransferaz, której mogło towarzyszyć zwiększone stężenie bilirubiny. W niektórych przypadkach zaburzenia czynności wątroby mogą mieć ciężki przebieg.⁹

Przed rozpoczęciem leczenia rytonawirem należy wykonać odpowiednie badania laboratoryjne, a w trakcie terapii prowadzić dokładną kontrolę czynności wątroby.¹⁰

Zaburzenia czynności nerek

Klirens nerkowy rytonawiru jest nieistotny, dlatego nie oczekuje się zwiększenia stężenia leku w osoczu u pacjentów z niewydolnością nerek. Rytonawir w znacznym stopniu wiąże się z białkami, zatem jest mało prawdopodobne, że zostanie w znacznym stopniu usunięty z organizmu podczas hemodializy lub dializy otrzewnowej.¹¹¹²

Podczas stosowania w praktyce klinicznej fumaranu dizoproksylu tenofowiru (DF) z rytonawirem, informowano o niewydolności nerek, zaburzeniu czynności nerek, zwiększeniu stężenia kreatyniny, hipofosfatemii i uszkodzeniu bliższych kanalików nerkowych (w tym zespół Fanconiego). U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zaleca się monitorowanie funkcji tego narządu.¹³¹⁴

Hemofilia

U pacjentów z hemofilią typu A i B, leczonych inhibitorami proteazy, w tym rytonawirem, informowano o występowaniu zwiększonego krwawienia, w tym samoistnych wylewów krwi do skóry i do jam stawowych. Niektórym pacjentom podawano dodatkowo czynnik VIII. W ponad połowie zgłoszonych przypadków kontynuowano lub wznowiono leczenie inhibitorami proteazy, jeśli uprzednio zostało ono przerwane. Przypuszczalnie istnieje związek przyczynowy, ale nie wyjaśniono mechanizmu tego zjawiska. Pacjentów z hemofilią należy uprzedzić o możliwości wystąpienia zwiększonego krwawienia.¹⁵¹⁶

Zapalenie trzustki

Opisywano przypadki zapalenia trzustki u pacjentów otrzymujących rytonawir, również u tych, u których rozwinęła się hipertriglicerydemia. W większości tych przypadków pacjenci przebyli w przeszłości zapalenie trzustki i (lub) otrzymywali jednocześnie inne produkty lecznicze, których podawanie wiązano z zapaleniem trzustki. Znaczne zwiększenie stężenia triglicerydów jest czynnikiem ryzyka rozwoju zapalenia trzustki. U pacjentów z zaawansowaną chorobą wywołaną przez HIV może wystąpić ryzyko podwyższenia stężenia triglicerydów i zapalenia trzustki.¹⁷

W razie wystąpienia objawów klinicznych (nudności, wymioty, ból brzucha) lub nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych (zwiększona aktywność lipazy lub amylazy w surowicy), należy brać pod uwagę możliwość rozpoznania zapalenia trzustki. Pacjentów, u których wystąpią te objawy przedmiotowe lub podmiotowe, należy zbadać i w razie rozpoznania zapalenia trzustki – zaprzestać podawania rytonawiru.¹⁸¹⁹

Zapalny zespół rekonstytucji immunologicznej

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności w czasie rozpoczynania skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego (ang. combination antiretroviral therapy, CART) wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje takie obserwowano w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci. Wszystkie objawy stanu zapalnego należy ocenić i w razie konieczności wdrożyć leczenie.²⁰²¹

W stanach rekonstytucji immunologicznej informowano również o wystąpieniu zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas ich pojawienia się jest bardziej zróżnicowany i mogą one wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.²²²³

Martwica kości

Wprawdzie etiologię tego schorzenia uznaje się za wieloczynnikową (w tym związaną ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, zwiększonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą wywołaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (CART). Pacjentom należy poradzić, aby zwrócili się do lekarza w razie bólu w stawach, sztywności stawów lub trudności w poruszaniu się.²⁴²⁵

Wydłużenie odstępu PR

Wykazano, że rytonawir powoduje u niektórych zdrowych dorosłych osób niewielkie bezobjawowe wydłużenie odstępu PR. U pacjentów z podstawową organiczną chorobą serca lub stwierdzonymi wcześniej zaburzeniami układu przewodzenia oraz u pacjentów przyjmujących leki wydłużające odstęp PR (takie jak werapamil lub atazanawir), w rzadkich przypadkach informowano o bloku przedsionkowo-komorowym II° lub III°. Należy zachować ostrożność podczas stosowania rytonawiru u tych pacjentów.²⁶²⁷

Masa ciała i parametry metaboliczne

Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób.²⁸²⁹

Interakcje z innymi produktami leczniczymi

Rytonawir stanowi silny inhibitor izoenzymu CYP3A cytochromu P450, co powoduje liczne potencjalne interakcje lekowe, które wymagają szczególnej uwagi lekarza przepisującego lek.³⁰

Interakcje z bedakiliną

Silne inhibitory CYP3A4, takie jak inhibitory proteazy, w tym rytonawir, mogą zwiększać narażenie na bedakilinę, co potencjalnie może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych związanych z tym lekiem. Z tego powodu należy unikać stosowania bedakiliny w skojarzeniu z rytonawirem. Jeśli jednak korzyści przewyższają ryzyko, należy zachować szczególną ostrożność podając bedakilinę w skojarzeniu z rytonawirem. Zaleca się częstsze wykonywanie badań EKG oraz oznaczania aktywności aminotransferaz.³¹³²

Interakcje z delamanidem

Jednoczesne podawanie delamanidu z silnym inhibitorem CYP3A, takim jak rytonawir, może zwiększać narażenie na metabolit delamanidu, co wiązano z wydłużeniem odstępu QTc. Dlatego też, jeśli uzna się za konieczne jednoczesne podawanie delamanidu z rytonawirem, zaleca się bardzo częste badanie EKG przez cały okres leczenia delamanidem.³³³⁴

Interakcje z kolchicyną

U pacjentów leczonych kolchicyną i silnymi inhibitorami CYP3A, takimi jak rytonawir, informowano o występowaniu zagrażających życiu i powodujących zgon interakcji leków. Jednoczesne stosowanie z kolchicyną jest przeciwwskazane u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby.³⁵³⁶

Inhibitory fosfodiesterazy typu 5 (PDE5)

Należy zachować szczególną ostrożność przepisując syldenafil lub tadalafil w celu leczenia zaburzeń wzwodu pacjentom otrzymującym rytonawir. Jednoczesne podawanie rytonawiru z tymi produktami leczniczymi znacznie zwiększy ich stężenie, co może spowodować wystąpienie związanych z tym działań niepożądanych, takich jak niedociśnienie tętnicze, omdlenie, zaburzenia widzenia i wydłużenie czasu wzwodu.³⁷³⁸

Jednoczesne stosowanie awanafilu lub wardenafilu z rytonawirem jest przeciwwskazane. Przeciwwskazane jest również jednoczesne stosowanie syldenafilu stosowanego w leczeniu nadciśnienia płucnego z rytonawirem.³⁹⁴⁰

Inhibitory reduktazy HMG-CoA

Metabolizm symwastatyny i lowastatyny – inhibitorów reduktazy HMG-CoA – w znacznym stopniu zależy od izoenzymu CYP3A. Z tego powodu, ze względu na zwiększone zagrożenie miopatią, w tym rabdomiolizą, nie zaleca się stosowania tych leków w skojarzeniu z rytonawirem.⁴¹⁴²

Należy zachować ostrożność i rozważyć zmniejszenie dawek podczas jednoczesnego stosowania rytonawiru z atorwastatyną, która w mniejszym stopniu jest metabolizowana przez izoenzym CYP3A. Wprawdzie eliminacja rozuwastatyny nie zależy od izoenzymu CYP3A, informowano o zwiększonym narażeniu na rozuwastatynę podczas podawania jednocześnie z rytonawirem. Mechanizm tej interakcji nie jest jasny, ale może być wynikiem hamowania nośnika. Atorwastatynę lub rozuwastatynę należy podawać w najmniejszych dawkach, gdy leki te są stosowane w skojarzeniu z rytonawirem.⁴³⁴⁴

Metabolizm prawastatyny i fluwastatyny nie zależy od izoenzymu CYP3A i nie oczekuje się interakcji z rytonawirem. Jeśli wskazane jest leczenie inhibitorem reduktazy HMG-CoA, zaleca się stosowanie prawastatyny lub fluwastatyny.⁴⁵⁴⁶

Inne leki niezalecane podczas leczenia rytonawirem

Niezalecane jest podawanie rytonawiru z następującymi lekami:⁴⁷

• tadalafilem, stosowanym w leczeniu nadciśnienia płucnego⁴⁸
• riocyguatem⁴⁹⁵⁰
• worapaksarem⁵¹⁵²
• kwasem fusydowym, stosowanym w leczeniu zakażeń kostno-stawowych⁵³
• salmeterolem⁵⁴
• rywaroksabanem⁵⁵⁵⁶

Glikokortykosteroidy

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania rytonawiru i flutykazonu lub innych glikokortykosteroidów, które są metabolizowane z udziałem izoenzymu CYP3A4, takich jak budezonid i triamcynolon, chyba że spodziewane korzyści z leczenia przewyższają możliwe ryzyko układowego działania kortykosteroidów, w tym zespołu Cushinga i zahamowania czynności kory nadnerczy.⁵⁷⁵⁸

Digoksyna

Należy zachować szczególną ostrożność, jeśli rytonawir przepisywany jest pacjentom przyjmującym digoksynę, ponieważ jednoczesne podawanie rytonawiru i digoksyny może spowodować zwiększenie stężenia digoksyny. Zwiększone stężenia digoksyny z czasem mogą się zmniejszyć.⁵⁹

Rozpoczynając podawanie rytonawiru pacjentom, którzy już stosują digoksynę, należy dawkę digoksyny normalnie przyjmowaną przez pacjenta zmniejszyć o połowę oraz przez kilka tygodni po rozpoczęciu jednoczesnego podawania rytonawiru i digoksyny dokładniej niż zazwyczaj obserwować pacjenta. Rozpoczynając podawanie digoksyny pacjentom, którzy już stosują rytonawir, należy ostrożniej niż zazwyczaj, stopniowo wprowadzać digoksynę.⁶⁰

W czasie terapii należy częściej oznaczać stężenie digoksyny i w razie konieczności dostosowywać dawkę zależnie od wyników badania fizykalnego i elektrokardiograficznego oraz oznaczonego stężenia digoksyny.⁶¹

Etynyloestradiol

Podczas podawania rytonawiru w dawkach leczniczych lub w małych dawkach, należy rozważyć stosowanie mechanicznych środków antykoncepcyjnych lub innych niehormonalnych metod zapobiegania ciąży, ponieważ rytonawir stosowany jednocześnie z lekami antykoncepcyjnymi zawierającymi estradiol, prawdopodobnie zmniejszy ich działanie oraz zmieni profil krwawienia macicznego.⁶²⁶³

Leki wydłużające odstęp QT

Należy zachować szczególną ostrożność przepisując rytonawir i produkty lecznicze, które wydłużają odstęp QT, takie jak chlorofeniramina, chinidyna, erytromycyna, klarytromycyna. Rytonawir może zwiększać stężenie tych produktów leczniczych, powodując nasilenie związanych z sercem działań niepożądanych. Działania niepożądane na serce opisywano w badaniach nieklinicznych rytonawiru, dlatego obecnie nie można wykluczyć możliwości niepożądanego działania rytonawiru na serce.⁶⁴

Ryfampicyna

Nie zaleca się podawania rytonawiru razem z ryfampicyną. Ryfampicyna stosowana razem z rytonawirem powoduje znaczne zmniejszenie stężenia rytonawiru, co może być przyczyną istotnego osłabienia działania leczniczego lopinawiru. Odpowiedni całkowity wpływ rytonawiru na organizm można osiągnąć stosując większą dawkę leku, ale wiąże się to z większym ryzykiem toksycznego działania na wątrobę i układ pokarmowy. Dlatego należy unikać jednoczesnego podawania, chyba że jest to uznane za bezwzględnie konieczne.⁶⁵

Pacjenci z przewlekłą biegunką lub zespołem złego wchłaniania

Zaleca się dodatkową kontrolę pacjenta w przypadku wystąpienia biegunki. Stosunkowo częste występowanie biegunki podczas leczenia rytonawirem może zmniejszyć wchłanianie i skuteczność (w wyniku pogorszenia dyscypliny przyjmowania leku przez pacjenta) rytonawiru lub innych podawanych jednocześnie produktów leczniczych. Silne, utrzymujące się wymioty i (lub) biegunka związane z przyjmowaniem rytonawiru, mogą również pogorszyć czynność nerek.⁶⁶⁶⁷

Specyficzne interakcje rytonawiru stosowanego jako lek wzmacniający właściwości farmakokinetyczne

Profile interakcji inhibitorów proteazy HIV, podawanych w skojarzeniu z rytonawirem w małych dawkach, zależą od danego inhibitora proteazy podawanego w skojarzeniu. Przed zastosowaniem leczenia skojarzonego należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla danego inhibitora proteazy, którego właściwości farmakokinetyczne ulegają wzmocnieniu.⁶⁸

Sakwinawir

Nie należy stosować rytonawiru w dawkach większych niż 100 mg dwa razy na dobę. Wykazano, że większe dawki rytonawiru zwiększają częstość występowania działań niepożądanych. Podawanie w skojarzeniu sakwinawiru i rytonawiru prowadziło do ciężkich działań niepożądanych, głównie cukrzycowej kwasicy ketonowej i zaburzeń wątroby, zwłaszcza u pacjentów z istniejącą wcześniej chorobą wątroby.⁶⁹

Sakwinawiru i rytonawiru nie należy podawać w skojarzeniu z ryfampicyną ze względu na ryzyko ciężkiej hepatotoksyczności (objawiającej się zwiększeniem aktywności aminotransferaz wątrobowych), jeśli te trzy produkty lecznicze podawane są jednocześnie.⁷⁰

Typranawir

Stosowanie typranawiru w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 200 mg wiązano z doniesieniami o klinicznych objawach zapalenia wątroby i dekompensacji czynności wątroby, w tym o kilku zgonach. U pacjentów z przewlekłym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B lub C, konieczne jest bezwzględnie zachowanie dodatkowej ostrożności, ponieważ u pacjentów tych występuje ryzyko toksycznego działania na wątrobę.⁷¹

Nie należy stosować rytonawiru w dawkach mniejszych niż 200 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z typranawirem, ponieważ mogłoby to zmienić profil skuteczności takiego leczenia skojarzonego.⁷²

Fosamprenawir

Nie przeprowadzono oceny klinicznej stosowania fosamprenawiru w skojarzeniu z rytonawirem w dawkach większych niż 100 mg dwa razy na dobę. Stosowanie większych dawek rytonawiru mogłoby zmienić profil bezpieczeństwa takiego leczenia skojarzonego i dlatego nie jest zalecane.⁷³

Atazanawir

Nie przeprowadzono oceny klinicznej stosowania atazanawiru w skojarzeniu z rytonawirem w dawkach większych niż 100 mg raz na dobę. Stosowanie większych dawek rytonawiru może zmienić profil bezpieczeństwa atazanawiru (działanie na serce, hiperbilirubinemia) i dlatego nie jest zalecane.⁷⁴

Zwiększenie dawki rytonawiru do 200 mg raz na dobę można rozważać tylko wtedy, gdy atazanawir z rytonawirem są podawane w skojarzeniu z efawirenzem. Należy wówczas dokładnie monitorować stan kliniczny pacjenta.⁷⁵

Trazodon

Należy zachować szczególną ostrożność, kiedy rytonawir przepisywany jest pacjentom stosującym trazodon. Trazodon jest substratem izoenzymu CYP3A4 i dlatego oczekuje się zwiększenia stężenia trazodonu, jeśli stosowany jest jednocześnie z rytonawirem. Działania niepożądane takie, jak nudności, zawroty głowy, obniżenie ciśnienia tętniczego i omdlenia obserwowano u zdrowych ochotników w badaniach interakcji tych produktów po podaniu pojedynczej dawki.⁷⁶⁷⁷