Właściwości farmakokinetyczne
Rytonawir

Właściwości farmakokinetyczne rytonawiru

Rytonawir jest substancją stosowaną zarówno jako samodzielny lek przeciwretrowirusowy, jak również jako wzmacniacz właściwości farmakokinetycznych innych leków przeciwwirusowych, szczególnie inhibitorów proteazy HIV, takich jak lopinawir. Jego właściwości farmakokinetyczne określono w badaniach u osób zdrowych oraz pacjentów zakażonych HIV.¹²

Wchłanianie

Właściwości farmakokinetyczne rytonawiru określono po podaniu wielokrotnym u dorosłych ochotników zakażonych HIV. Z uwagi na brak produktu do podania parenteralnego, nie określono bezwzględnej biodostępności oraz stopnia wchłaniania rytonawiru.¹²

Kumulacja rytonawiru po podaniu wielokrotnym jest nieco mniejsza niż przewidywana na podstawie badań pojedynczej dawki, co wynika ze zwiększania się z czasem i dawką pozornego klirensu (Cl/F). Minimalne stężenia rytonawiru zmniejszają się z czasem, prawdopodobnie wskutek indukcji enzymu, ale stabilizują się przed upływem 2 tygodni.¹²

Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax) jest stały i wynosi około 4 godziny niezależnie od dawki. Klirens nerkowy wynosi średnio mniej niż 0,1 l/h i pozostaje stosunkowo stały w całym zakresie dawkowania.¹²

Parametry farmakokinetyczne w różnych schematach dawkowania

Parametry farmakokinetyczne rytonawiru różnią się zależnie od stosowanego schematu dawkowania. Poniższa tabela przedstawia dane farmakokinetyczne obserwowane przy różnych schematach dawkowania samego rytonawiru.

¹²

Wpływ pokarmu na wchłanianie

Pokarm nieznacznie zmniejsza biodostępność rytonawiru w tabletkach powlekanych. Podanie rytonawiru w tabletkach powlekanych w pojedynczej dawce 100 mg z posiłkiem o umiarkowanej zawartości tłuszczu (857 kcal, 31% kalorii z tłuszczu) lub o dużej zawartości tłuszczu (907 kcal, 52% kalorii z tłuszczu) wiązało się ze średnim zmniejszeniem wartości AUC i Cmax o 20-23%.¹²

W przypadku jednoczesnego podawania rytonawiru z lopinawirem, podanie tabletek zawierających 400 mg lopinawiru z 100 mg rytonawiru w pojedynczej dawce z posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu (872 kcal, 56% z tłuszczu) w porównaniu z podaniem na czczo wiązało się z nieistotnymi zmianami Cmax i AUCinf. Dlatego lopinawir z rytonawirem w tabletkach można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia.³

Dystrybucja

Pozorna objętość dystrybucji (VB/F) rytonawiru po podaniu pojedynczej dawki 600 mg wynosi w przybliżeniu 20-40 l. Rytonawir wiąże się z białkami ludzkiego osocza w około 98-99% i wartość ta pozostaje stała w zakresie stężeń 1,0-100 μg/ml. Wykazuje on porównywalne powinowactwo zarówno do ludzkiej kwaśnej alfa-1-glikoproteiny, jak i do albuminy surowicy ludzkiej.¹²

Badania dystrybucji tkankowej przeprowadzone u szczurów z zastosowaniem rytonawiru znakowanego 14C wykazały, że największe stężenia rytonawiru występują w wątrobie, nadnerczach, trzustce, nerkach i tarczycy. Stosunek stężenia rytonawiru w tkance do stężenia w osoczu o wartości około 1, oznaczony w węzłach chłonnych szczurów, wskazuje, że rytonawir przenika do tkanki limfatycznej. Rytonawir przenika w minimalnym stopniu do mózgu.¹²

Metabolizm

Rytonawir jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie przez układ cytochromu P450, głównie przez izoenzym CYP3A, a w mniejszym stopniu przez CYP2D6. Badania na zwierzętach oraz eksperymenty in vitro z użyciem ludzkich mikrosomów wątrobowych wykazały, że rytonawir podlega głównie procesom utleniania.¹²

U ludzi zidentyfikowano cztery metabolity rytonawiru. Głównym metabolitem powstającym w wyniku utleniania jest izopropylotiazol (M-2), który ma działanie przeciwwirusowe podobne do związku macierzystego. Jednak AUC tego metabolitu stanowi zaledwie około 3% AUC związku macierzystego.¹²

Wykazano, że rytonawir w małych dawkach ma znaczący wpływ na właściwości farmakokinetyczne innych inhibitorów proteazy (i innych produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP3A4), a inne inhibitory proteazy mogą wpływać na właściwości farmakokinetyczne rytonawiru.¹²

Przykładem takiej interakcji jest wpływ rytonawiru na lopinawir. Rytonawir hamuje metabolizm lopinawiru, zwiększając jego stężenie w osoczu. W różnych badaniach, po podawaniu lopinawiru z rytonawirem w dawce 400 mg ze 100 mg dwa razy na dobę pacjentom zakażonym HIV, średnie stężenie lopinawiru w osoczu w stanie stacjonarnym było 15- do 20-krotnie większe niż stężenie rytonawiru. Stężenia rytonawiru w osoczu stanowiły mniej niż 7% stężeń uzyskanych po podawaniu rytonawiru w dawce 600 mg dwa razy na dobę.³

Eliminacja

Badania z zastosowaniem znakowanego rytonawiru u ludzi wykazały, że wydalanie rytonawiru odbywa się głównie przez układ wątrobowo-żółciowy; około 86% radioaktywności wykryto w kale, z czego część prawdopodobnie pochodzi z niewchłoniętego leku. W badaniach tych nie wykazano, aby główną drogą eliminacji rytonawiru było wydalanie przez nerki. Jest to zgodne z obserwacjami z badań prowadzonych na zwierzętach.¹²

Po jednorazowym podaniu rytonawiru znakowanego 14C w dawce 400 mg ze 100 mg lopinawiru, w moczu i kale wykrywa się odpowiednio 10,4 ± 2,3% i 82,6 ± 2,5% podanej dawki rytonawiru 14C. W niezmienionej postaci w moczu i z kałem wydala się odpowiednio około 2,2% i 19,8% podanej dawki. Po podaniu wielokrotnym mniej niż 3% podanej dawki rytonawiru wydalane jest w niezmienionej postaci w moczu.³

Efektywny okres półtrwania rytonawiru (między wystąpieniem stężenia maksymalnego i minimalnego) w czasie trwającej 12 godzin przerwie w dawkowaniu wynosi średnio 5-6 godzin, a pozorny klirens po podaniu doustnym (CL/F) lopinawiru wynosi 6 do 7 l/h.³

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Płeć, rasa i wiek

Nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic w parametrach farmakokinetycznych (AUC lub Cmax) między mężczyznami i kobietami. Nie zaobserwowano również statystycznie istotnych związków między parametrami farmakokinetycznymi a masą ciała czy beztłuszczową masą ciała. Stężenie rytonawiru w osoczu u pacjentów w wieku 50-70 lat jest podobne do obserwowanego u młodszych dorosłych pacjentów.¹²

Ciąża i okres po porodzie

W otwartym badaniu farmakokinetycznym 12 kobiet poniżej 20. tygodnia ciąży, zakażonych HIV, otrzymywało skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe. Początkowo, do 30. tygodnia ciąży, przyjmowały lopinawir z rytonawirem w dawce 400 mg + 100 mg (dwie tabletki 200 mg + 50 mg) dwa razy na dobę. W 30. tygodniu ciąży dawkę zwiększono do 500 mg + 125 mg (dwie tabletki 200 mg + 50 mg plus jedna tabletka 100 mg + 25 mg) dwa razy na dobę i stosowano ją do 2 tygodni po porodzie.³

Stężenie lopinawiru w osoczu oznaczano w czterech trwających 12 godzin okresach podczas II trymestru (tygodnie ciąży 20-24), w III trymestrze przed zwiększeniem dawki (30. tydzień ciąży), w III trymestrze po zwiększeniu dawki (32. tydzień ciąży) i w 8. tygodniu po porodzie. Zwiększenie dawki nie spowodowało istotnego zwiększenia stężenia lopinawiru w osoczu.³

W innym otwartym badaniu farmakokinetycznym 19 kobiet w ciąży zakażonych HIV otrzymywało lopinawir z rytonawirem w dawce 400 mg + 100 mg dwa razy na dobę jako część skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego podczas ciąży, stosowanego również przed zajściem w ciążę. Przed podaniem dawki oraz w odstępach czasu przez okres 12 godzin, w II i III trymestrze, bezpośrednio po porodzie oraz przez 4-6 tygodni po porodzie (u kobiet, które kontynuowały leczenie po porodzie) pobrano serie próbek krwi w celu analizy farmakokinetycznej stężeń całkowitego i niezwiązanego lopinawiru w osoczu.³

* n=18 dla Cmax
** n=16 dla Cprzed podaniem dawki

³

Dzieci i młodzież

Informacje dotyczące właściwości farmakokinetycznych u dzieci w wieku poniżej 2 lat są ograniczone. Farmakokinetykę rytonawiru u dzieci badano w różnych grupach wiekowych:¹²

• U dzieci powyżej 2 lat, zakażonych HIV, otrzymujących dawki od 250 mg/m² pc. dwa razy na dobę do 400 mg/m² pc. dwa razy na dobę, stężenia rytonawiru po podaniu dawek 350-400 mg/m² pc. dwa razy na dobę były porównywalne ze stężeniami uzyskiwanymi u dorosłych otrzymujących 600 mg (około 330 mg/m² pc.) dwa razy na dobę.¹²
• Klirens rytonawiru po podaniu doustnym (Cl/F/m²) w grupach otrzymujących różne dawki był około 1,5 do 1,7 razy szybszy u dzieci w wieku powyżej 2 lat niż u dorosłych.¹²
• U dzieci poniżej 2 lat, zakażonych HIV, otrzymujących dawki od 350 do 450 mg/m² pc. dwa razy na dobę, stężenia rytonawiru były bardzo zmienne i nieco mniejsze niż oznaczone u dorosłych otrzymujących 600 mg (około 330 mg/m² pc.) dwa razy na dobę.¹²
• Klirens rytonawiru po podaniu doustnym (Cl/F/m²) w grupach dzieci poniżej 2 lat otrzymujących różne dawki zmniejszał się z wiekiem, z medianą 9,0 l/h/m² u dzieci poniżej 3 miesięcy, 7,8 l/h/m² u dzieci w wieku od 3 do 6 miesięcy i 4,4 l/h/m² u dzieci w wieku od 6 do 24 miesięcy.¹²

Właściwości farmakokinetyczne lopinawiru z rytonawirem u dzieci oceniano również w roztworze doustnym w dawce (300 mg + 75 mg)/m² pc. dwa razy na dobę oraz (230 mg + 57,5 mg)/m² pc. dwa razy na dobę u 53 dzieci w wieku od 6 miesięcy do 12 lat. W stanie stacjonarnym średnie wartości AUC, Cmax i Cmin lopinawiru wynosiły odpowiednio 72,6±31,1 μg•h/ml, 8,2±2,9 μg/ml i 3,4±2,1 μg/ml po podaniu lopinawiru z rytonawirem w roztworze doustnym w dawce (230 mg + 57,5 mg)/m² pc. dwa razy na dobę bez newirapiny (n=12) oraz odpowiednio 85,8±36,9 μg•h/ml, 10,0±3,3 μg/ml i 3,6±3,5 μg/ml po podaniu dawki (300 mg + 75 mg)/m² pc. dwa razy na dobę z newirapiną (n=12).³

Niewydolność nerek

Nie badano właściwości farmakokinetycznych rytonawiru u pacjentów z niewydolnością nerek. Ponieważ jednak klirens nerkowy rytonawiru jest nieistotny, zmniejszenie klirensu całkowitego u pacjentów z niewydolnością nerek jest mało prawdopodobne.¹²

Niewydolność wątroby

Po podaniu dawki wielokrotnej zdrowym ochotnikom (500 mg dwa razy na dobę) i osobom z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (stopień A i B wg Childa-Pugha, 400 mg dwa razy na dobę) ekspozycja na rytonawir po normalizacji dawki nie różniła się istotnie między obiema grupami.¹²

W przypadku skojarzenia lopinawiru z rytonawirem u pacjentów zakażonych HIV z niewielkim lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby zaobserwowano niewielkie zwiększenie całkowitego stężenia lopinawiru o około 30%, ale nie oczekuje się, aby miało to znaczenie kliniczne.³

Właściwości farmakokinetyczne lopinawiru wzmacnianego rytonawirem

Lopinawir jest prawie całkowicie metabolizowany z udziałem izoenzymu CYP3A. Rytonawir jest silnym inhibitorem tego izoenzymu, co powoduje hamowanie metabolizmu lopinawiru i zwiększenie jego stężenia w osoczu. Właściwości farmakokinetyczne lopinawiru podawanego jednocześnie z rytonawirem oceniano u zdrowych dorosłych ochotników oraz u pacjentów zakażonych HIV, nie zaobserwowano istotnych różnic pomiędzy obiema grupami.³

Rytonawir pełni tu rolę wzmacniacza właściwości farmakokinetycznych – in vitro wartość IC50 lopinawiru jest około 10-krotnie mniejsza niż rytonawiru. Zatem przeciwwirusowe działanie kombinacji lopinawiru z rytonawirem jest głównie wynikiem działania lopinawiru.³

Farmakokinetyka po podaniu wielokrotnym

Po wielokrotnym podawaniu lopinawiru z rytonawirem w dawce 400 mg ze 100 mg dwa razy na dobę przez 2 tygodnie, bez ograniczeń w przyjmowaniu pokarmów, średnie maksymalne stężenie (Cmax) lopinawiru w osoczu ± SD w stanie stacjonarnym wyniosło 12,3 ± 5,4 μg/ml i występowało po około 4 godzinach po podaniu. W stanie stacjonarnym średnie stężenie minimalne przed podaniem dawki porannej wynosiło 8,1 ± 5,7 μg/ml. Wartość AUC lopinawiru w trwającej 12 godzin przerwie między dawkami wynosiła średnio 113,2 ± 60,5 μg•h/ml.³

Podawanie raz na dobę

Farmakokinetykę lopinawiru z rytonawirem podawanego raz na dobę oceniano u pacjentów zakażonych HIV, uprzednio nieleczonych przeciwretrowirusowo. Lopinawir z rytonawirem w dawce 800 mg + 200 mg podawano w skojarzeniu z emtrycytabiną w dawce 200 mg i tenofowirem DF w dawce 300 mg, stosowanymi jako część schematu dawkowania raz na dobę.³

Podczas wielokrotnego podawania lopinawiru z rytonawirem w dawce 800 mg + 200 mg raz na dobę przez 2 tygodnie (n=16), bez ograniczeń w spożywaniu posiłków, maksymalne stężenie lopinawiru w osoczu (Cmax) wynosiło 14,8 ± 3,5 μg/ml (średnia ±SD), około 6 godzin po podaniu. W stanie stacjonarnym przed podaniem dawki rano, średnie stężenie minimalne wynosiło 5,5 ± 5,4 μg/ml. Wartość AUC lopinawiru w okresie 24-godzinnej przerwy między podaniem dawek wynosiła średnio 206,5 ± 89,7 μg•h/ml.³

W porównaniu ze schematem dawkowania dwa razy na dobę, podawanie raz na dobę wiąże się ze zmniejszeniem wartości Cmin/Ctrough o około 50%.³