Działania niepożądane
Rytonawir

Działania niepożądane rytonawiru

Rytonawir jest substancją czynną stosowaną w leczeniu zakażeń HIV, zarówno jako samodzielny lek przeciwretrowirusowy, jak i jako substancja wzmacniająca właściwości farmakokinetyczne innych inhibitorów proteazy. Profil bezpieczeństwa rytonawiru został szczegółowo oceniony w licznych badaniach klinicznych fazy II-IV oraz podczas doświadczeń po wprowadzeniu leku do obrotu. Należy zwrócić uwagę, że charakter i częstość występowania działań niepożądanych mogą różnić się w zależności od tego, czy rytonawir jest stosowany jako lek przeciwretrowirusowy, czy jako substancja wzmacniająca właściwości farmakokinetyczne innych leków.¹²

Najczęstsze działania niepożądane

Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi u pacjentów otrzymujących rytonawir w monoterapii lub w połączeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi są zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego, takie jak:³

• Biegunka (niekiedy ciężka, z zaburzeniami równowagi elektrolitowej)
• Nudności
• Wymioty
• Bóle brzucha (zarówno w nadbrzuszu, jak i w dolnej części brzucha)

⁴

Ponadto pacjenci często doświadczają:⁵

• Zaburzeń neurologicznych, w tym parestezji (również jamy ustnej)
• Zmęczenia i/lub osłabienia

W przypadku stosowania rytonawiru w skojarzeniu z lopinawirem, obserwuje się również dodatkowe działania niepożądane, takie jak hipertriglicerydemia i hipercholesterolemia.⁶

Zaburzenia metaboliczne

Rytonawir może powodować istotne zaburzenia metaboliczne, które należy monitorować podczas terapii. Do najczęstszych należą:⁷

• Hipercholesterolemia – podwyższone stężenie cholesterolu we krwi
• Hipertriglicerydemia – podwyższone stężenie triglicerydów we krwi
• Dna moczanowa – zaburzenie spowodowane podwyższonym stężeniem kwasu moczowego
• Obrzęki, w tym obrzęki obwodowe
• Odwodnienie – zazwyczaj związane z objawami ze strony przewodu pokarmowego

Rzadziej notowane są przypadki cukrzycy oraz hiperglikemii (podwyższone stężenie glukozy we krwi).⁸

Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może dochodzić do zwiększenia masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi.⁹

Zaburzenia wątroby

U pacjentów otrzymujących rytonawir zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi obserwowano zaburzenia czynności wątroby. Do najczęstszych należą:¹⁰

• Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (AspAT, AlAT) pięciokrotnie przekraczające górną granicę normy
• Kliniczne objawy zapalenia wątroby
• Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, w tym przypadki żółtaczki
• Zwiększenie aktywności GGTP (gamma-glutamylotranspeptydazy)

¹¹

Zaburzenia żołądka i jelit

Poza wymienionymi wcześniej częstymi działaniami niepożądanymi ze strony przewodu pokarmowego, rytonawir może powodować również:¹²

• Jadłowstręt (brak łaknienia)
• Wzdęcia z oddawaniem wiatrów
• Owrzodzenia jamy ustnej
• Krwotoki z przewodu pokarmowego
• Chorobę refluksową przełyku
• Zapalenie trzustki

Szczególną uwagę należy zwrócić na zapalenie trzustki, które obserwowano u pacjentów otrzymujących rytonawir, w tym u osób z hipertriglicerydemią. W niektórych przypadkach powikłanie to prowadziło do zgonu pacjenta. U osób z zaawansowaną chorobą wywołaną przez HIV istnieje zwiększone ryzyko podwyższenia stężenia triglicerydów i zapalenia trzustki.¹³

Zaburzenia skóry

Do najczęstszych skórnych działań niepożądanych rytonawiru należą:¹⁴

• Świąd
• Wysypka (w tym wysypka rumieniowa i plamkowo-grudkowa)

Rzadziej obserwowane jest trądzik.¹⁵

Do bardzo rzadkich, ale ciężkich powikłań skórnych należą:¹⁶

• Zespół Stevensa-Johnsona – ciężka reakcja skórna charakteryzująca się rumieniem, pęcherzami i nadżerkami skóry i błon śluzowych
• Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka – zagrażająca życiu reakcja skórna z rozległym złuszczaniem naskórka

Zaburzenia układu nerwowego

Rytonawir może powodować szereg działań niepożądanych ze strony układu nerwowego:¹⁷

• Zaburzenia smaku – często zgłaszany problem podczas terapii
• Parestezje jamy ustnej i obwodowe (uczucie mrowienia, drętwienia)
• Bóle głowy
• Zawroty głowy
• Neuropatia obwodowa – zaburzenie funkcji nerwów obwodowych

Rzadziej występują:¹⁸

• Bezsenność
• Lęk (niepokój)
• Splątanie
• Zaburzenia uwagi
• Omdlenia
• Drgawki (napady drgawkowe)

Działania niepożądane w układzie mięśniowo-szkieletowym

Podczas stosowania rytonawiru często obserwuje się bóle stawów i pleców.¹⁹

Istotnym powikłaniem ze strony układu mięśniowego może być:²⁰

• Zapalenie mięśni (myositis)
• Rabdomioliza – potencjalnie zagrażający życiu zespół rozpadu mięśni prążkowanych
• Bóle mięśni
• Miopatia – choroba mięśni ze zwiększoną aktywnością kinazy kreatynowej (CK)

Rabdomioliza jest szczególnie niebezpiecznym działaniem niepożądanym, które może prowadzić do ostrego uszkodzenia nerek i wymaga natychmiastowej interwencji medycznej.

Zaburzenia układu krwiotwórczego

W trakcie terapii rytonawirem mogą wystąpić zaburzenia hematologiczne:²¹

• Zmniejszenie liczby krwinek białych (leukopenia)
• Zmniejszenie stężenia hemoglobiny
• Zmniejszenie liczby neutrofilów (neutropenia)
• Zwiększenie liczby eozynofilów (eozynofilia)
• Małopłytkowość (trombocytopenia)

Rzadziej obserwuje się zwiększenie liczby neutrofilów.²²

Zaburzenia czynności nerek

Rytonawir może powodować następujące zaburzenia ze strony układu moczowego:²³

• Zwiększone wydalanie moczu
• Zaburzenia czynności nerek, takie jak skąpomocz
• Zwiększone stężenie kreatyniny

W rzadkich przypadkach może dojść do ostrej niewydolności nerek, która stanowi stan zagrożenia życia.²⁴

Odnotowano również przypadki kamicy nerkowej u pacjentów leczonych rytonawirem.²⁵

Zaburzenia sercowo-naczyniowe

Rytonawir może powodować zaburzenia ze strony układu sercowo-naczyniowego:²⁶

• Nadciśnienie tętnicze
• Niedociśnienie tętnicze, w tym niedociśnienie ortostatyczne (spadek ciśnienia przy zmianie pozycji ciała)
• Ziębnięcie dłoni i stóp

W rzadkich przypadkach zgłaszano zawał mięśnia sercowego, który stanowi poważne zagrożenie dla życia.²⁷

Inne działania niepożądane

Do innych istotnych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem rytonawiru należą:²⁸

• Uczucie zmęczenia, w tym osłabienie
• Zaczerwienienie skóry
• Odczucie gorąca
• Gorączka
• Zmniejszenie masy ciała

U pacjentów otrzymujących rytonawir oraz propionian flutykazonu podawany drogą wziewną lub donosowo notowano zespół Cushinga. Może on również wystąpić po zastosowaniu innych kortykosteroidów metabolizowanych z udziałem izoenzymu CYP3A cytochromu P450, np. budezonidu.²⁹

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności w momencie rozpoczęcia skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego (CART) może wystąpić reakcja zapalna na bezobjawowe lub resztkowe zakażenia oportunistyczne. Zgłaszano również zaburzenia autoimmunologiczne (takie jak choroba Gravesa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), ale czas do ich wystąpienia jest bardziej zróżnicowany i mogą one wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.³⁰

Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (CART). Częstość występowania tego powikłania nie została dokładnie określona.³¹

Tabela działań niepożądanych rytonawiru

Poniższa tabela przedstawia działania niepożądane rytonawiru z uwzględnieniem częstości ich występowania i klasyfikacji układów i narządów.

Szczególne grupy ryzyka i monitoring

Podczas stosowania rytonawiru szczególnej uwagi wymagają następujące grupy pacjentów i sytuacje kliniczne:

Chorzy z zaburzeniami wątroby

Pacjenci z istniejącymi wcześniej zaburzeniami funkcji wątroby, w tym z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B lub C, są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia zaburzeń czynności wątroby podczas terapii rytonawirem. U tych chorych należy regularnie monitorować aktywność enzymów wątrobowych.³²

Chorzy z hipertriglicerydemią

Pacjenci z podwyższonym stężeniem triglicerydów są narażeni na większe ryzyko rozwoju zapalenia trzustki. Stan ten wymaga szczególnej uwagi, ponieważ może prowadzić do poważnych powikłań, a nawet zgonu.³³

Pacjenci stosujący kortykosteroidy

U pacjentów przyjmujących jednocześnie rytonawir i kortykosteroidy metabolizowane przez CYP3A (np. propionian flutykazonu, budezonid) istnieje ryzyko wystąpienia zespołu Cushinga. W takich przypadkach konieczne jest rozważenie alternatywnych schematów leczenia.³⁴

Dzieci i młodzież

Profil bezpieczeństwa rytonawiru u dzieci w wieku 2 lat i starszych jest zbliżony do obserwowanego u dorosłych, co oznacza, że opisane wyżej działania niepożądane mogą występować również w populacji pediatrycznej.³⁵

Pacjenci z niedoborami immunologicznymi

U pacjentów z ciężkim niedoborem odporności w momencie rozpoczęcia leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić reakcja zapalna na bezobjawowe lub resztkowe zakażenia oportunistyczne. Mogą również wystąpić zaburzenia autoimmunologiczne, takie jak choroba Gravesa-Basedowa czy autoimmunologiczne zapalenie wątroby.³⁶

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:³⁷

• Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa
• tel.: + 48 22 49 21 301
• faks: + 48 22 49 21 309
• strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również do podmiotu odpowiedzialnego.