Właściwości farmakokinetyczne
Rupatadyna

Właściwości farmakokinetyczne rupatadyny

Rupatadyna to substancja aktywna o dobrze określonych właściwościach farmakokinetycznych, które zostały szczegółowo zbadane zarówno po pojedynczym, jak i wielokrotnym podaniu. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę procesów farmakokinetycznych rupatadyny wraz z informacjami o jej metabolizmie, dystrybucji oraz profilu eliminacji w różnych grupach pacjentów.^{1 2}

Wchłanianie i dostępność biologiczna

Po podaniu doustnym rupatadyna charakteryzuje się szybkim wchłanianiem, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (t_max) po około 0,75 godziny od momentu podania. Średnie maksymalne stężenie (C_max) po jednorazowym podaniu dawki 10 mg wynosi 2,6 ng/ml, natomiast po jednorazowym podaniu dawki 20 mg wartość ta wzrasta do 4,6 ng/ml. Farmakokinetyka rupatadyny zachowuje liniowość w zakresie dawek 10-20 mg zarówno przy pojedynczym, jak i wielokrotnym podaniu.^{3 4}

Przy regularnym stosowaniu rupatadyny w dawce 10 mg raz na dobę przez 7 dni, średnie C_max osiąga wartość 3,8 ng/ml. Stężenie rupatadyny w osoczu zmniejsza się według modelu dwuwykładniczego, ze średnim okresem półtrwania w fazie eliminacji wynoszącym 5,9 godziny. Stopień wiązania rupatadyny z białkami osocza jest bardzo wysoki i wynosi 98,5-99%.^{5 6}

Należy zauważyć, że rupatadyna nigdy nie była podawana u ludzi drogą dożylną, w związku z czym nie ma dostępnych danych dotyczących jej bezwzględnej dostępności biologicznej.^{7 8}

Wpływ spożycia pokarmu

Spożywanie pokarmu ma określony wpływ na właściwości farmakokinetyczne rupatadyny. Badania wykazały, że jednoczesne przyjmowanie posiłku zwiększa ogólnoustrojową ekspozycję (AUC) na rupatadynę o około 23%. Jednocześnie ekspozycja na jeden z jej aktywnych metabolitów oraz na główny nieaktywny metabolit pozostaje praktycznie niezmieniona (obserwuje się zmniejszenie odpowiednio o około 5% i 3%).^{9 10}

Po spożyciu posiłku czas potrzebny do osiągnięcia maksymalnego stężenia rupatadyny w osoczu (t_max) ulega wydłużeniu o około 1 godzinę. Co istotne, maksymalne stężenie w osoczu (C_max) pozostaje niezmienione, niezależnie od spożycia pokarmu. Wszystkie te różnice w parametrach farmakokinetycznych nie mają znaczenia klinicznego.^{11 12}

Warto podkreślić, że badanie interakcji rupatadyny w postaci roztworu doustnego z pokarmem nie zostało przeprowadzone, a dostępne dane dotyczą formy tabletkowej leku o dawce 10 mg, badanej u osób dorosłych i młodzieży.¹³

Metabolizm i eliminacja

Rupatadyna podlega intensywnym procesom metabolicznym w organizmie. W badaniu dotyczącym wydalania u ludzi z użyciem znakowanej radioaktywnie rupatadyny (14C, dawka 40 mg) wykazano, że 34,6% podanej radioaktywności zostało wykryte w moczu, natomiast 60,9% w kale w ciągu 7 dni od podania leku.^{14 15}

Po podaniu doustnym rupatadyna podlega znaczącemu metabolizmowi pierwszego przejścia. W moczu i kale stwierdzano jedynie niewielkie ilości niezmienionej substancji czynnej, co wskazuje, że rupatadyna jest niemal całkowicie metabolizowana. Aktywne metabolity, takie jak desloratadyna i inne pochodne hydroksylowane, stanowią odpowiednio około 27% i 48% całkowitej ekspozycji ogólnoustrojowej na substancje czynne.^{16 17}

Badania metabolizmu in vitro z zastosowaniem mikrosomów ludzkiej wątroby wykazały, że rupatadyna jest metabolizowana głównie przy udziale cytochromu P450, a dokładniej izoformy CYP 3A4.^{18 19}

Interakcje z enzymami i transporterami

Na podstawie badań in vitro ustalono, że działanie hamujące rupatadyny na enzymy CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, UGT1A1 i UGT2B7 jest mało prawdopodobne. Również wpływ hamujący rupatadyny na transportery takie jak OATP1B1, OATP1B3 i BCRP (ang. breast cancer resistance protein) w wątrobie i jelitach wydaje się mało prawdopodobny.^{20 21}

Wykryto natomiast słabe hamowanie glikoproteiny P (P-gp) występującej w jelicie cienkim.^{22 23}

Badania indukcji enzymów CYP przeprowadzone in vitro wskazują, że ryzyko indukcji przez rupatadynę enzymów CYP1A2, CYP2B6 i CYP3A4 w wątrobie in vivo jest mało prawdopodobne. Z kolei w oparciu o wyniki badań in vivo ustalono, że rupatadyna działa jako słaby inhibitor CYP3A4.^{24 25}

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Przeprowadzono badanie z udziałem zdrowych ochotników w celu porównania parametrów farmakokinetycznych rupatadyny u młodych osób dorosłych oraz u osób w podeszłym wieku. Wykazano, że wartości AUC i C_max dla rupatadyny były większe u osób w podeszłym wieku w porównaniu z osobami młodszymi. Zjawisko to jest prawdopodobnie spowodowane zmniejszonym wątrobowym metabolizmem pierwszego przejścia u osób starszych.^{26 27}

Co istotne, różnice te nie były obserwowane w przypadku metabolitów rupatadyny. Średni okres półtrwania rupatadyny w fazie eliminacji wynosił 8,7 godz. u ochotników w podeszłym wieku, natomiast u młodych ochotników był krótszy i wynosił 5,9 godz.^{28 29}

Pomimo stwierdzonych różnic w parametrach farmakokinetycznych, wyniki dla rupatadyny i jej metabolitów nie miały znaczenia klinicznego. W związku z tym uznano, że nie jest konieczne dostosowanie dawki u osób w podeszłym wieku przyjmujących rupatadynę w dawce 10 mg.^{30 31}

Dzieci i młodzież

W badaniach farmakokinetycznych przeprowadzonych w podgrupach dzieci w wieku 2-5 lat oraz 6-11 lat stwierdzono, że rupatadyna była szybko wchłaniana, a średnie C_max wynosiło odpowiednio 1,9 i 2,5 ng/ml po wielokrotnym podaniu doustnym. Ekspozycja na lek wyrażona jako średnia wartość całkowitej powierzchni pod krzywą (AUC) wynosiła 10,4 ng∙h/ml u dzieci w wieku 2-5 lat oraz 10,7 ng∙h/ml u dzieci w wieku 6-11 lat. Wszystkie te wartości są zbliżone do parametrów uzyskiwanych u osób dorosłych i młodzieży.³²

Średni okres półtrwania w fazie eliminacji rupatadyny u dzieci w wieku 2-5 lat wynosił 15,9 godziny, a u dzieci w wieku 6-11 lat 12,3 godziny. Jest on dłuższy niż obserwowany po podaniu leku w postaci tabletek u osób dorosłych i młodzieży.³³

^{34 35 36}