Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Rupatadyna

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania rupatadyny

Konwencjonalne badania przedkliniczne obejmujące badania farmakologiczne, badania toksyczności po podaniu wielokrotnym, ocenę genotoksyczności oraz potencjalnego działania rakotwórczego nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka związanego ze stosowaniem rupatadyny. ¹²

Badania oddziaływania na układ sercowo-naczyniowy

Badania przeprowadzone na różnych gatunkach zwierząt, w tym szczurach, świnkach morskich i psach, wykazały, że rupatadyna w dawkach ponad 100 razy większych niż zalecana dawka kliniczna (10 mg) nie powodowała wydłużenia odstępu QTc ani zespołu QRS oraz nie wywoływała zaburzeń rytmu serca. ³⁴

Rupatadyna i jeden z jej głównych aktywnych metabolitów u człowieka, 3-hydroksydesloratadyna, w stężeniach co najmniej 2000 razy większych niż Cmax występujące u ludzi po podaniu dawki 10 mg, nie wpływały na potencjały czynnościowe we włóknach Purkiniego izolowanych z serca psa. ⁵⁶

W badaniach oceniających wpływ na sklonowany ludzki kanał potasowy kodowany przez gen HERG stwierdzono, że rupatadyna blokowała ten kanał w stężeniu 1685 razy większym niż Cmax występujące po podaniu dawki 10 mg rupatadyny. ⁷⁸ Natomiast desloratadyna, metabolit o największej aktywności, w stężeniu 10 mikromoli nie wywierała działania blokującego na ten kanał. ⁹¹⁰

Badania dotyczące dystrybucji tkankowej u szczurów, przeprowadzone z zastosowaniem rupatadyny znakowanej radioaktywnie, wykazały, że rupatadyna nie kumuluje się w tkance serca. ¹¹¹²

Wpływ na funkcje rozrodcze i rozwój płodu

U szczurów, po podaniu dużej dawki wynoszącej 120 mg/kg mc. na dobę, po której Cmax było 268 razy większe niż oznaczane u ludzi po podaniu dawki leczniczej (10 mg/dobę), występowało znaczące zmniejszenie płodności zarówno u samców, jak i samic. ¹³¹⁴

Toksyczność dla płodu, obejmująca opóźnienie wzrostu, niecałkowite kostnienie i niewielkie wady kośćca, była zgłaszana u szczurów tylko po podaniu dawek toksycznych dla matek (25 i 120 mg/kg mc. na dobę). ¹⁵¹⁶ U królików, po podaniu dawek do 100 mg/kg mc., nie obserwowano dowodów na toksyczny wpływ na rozwój potomstwa. ¹⁷¹⁸

Określono dawki niepowodujące szkodliwego wpływu na rozwój potomstwa: 5 mg/kg mc. na dobę u szczurów oraz 100 mg/kg mc. na dobę u królików. Po zastosowaniu tych dawek uzyskano Cmax odpowiednio 45 i 116 razy większe niż oznaczane u ludzi po podaniu dawki leczniczej (10 mg/dobę). ¹⁹²⁰

²¹

Badania dawek toksycznych

W badaniach przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt, dawki toksyczne rupatadyny były wielokrotnie wyższe od dawek stosowanych klinicznie u ludzi. Dawki powodujące toksyczność matczyną u szczurów wynosiły 25 i 120 mg/kg mc. na dobę, co wielokrotnie przewyższa dawkę terapeutyczną stosowaną u ludzi. ²²²³

Pomimo obserwacji wpływu na płodność szczurów przy wysokiej dawce 120 mg/kg mc./dobę, nie stwierdzono toksycznego wpływu rupatadyny na rozwój płodu u królików nawet przy dawkach do 100 mg/kg mc. ²⁴²⁵

Szczegółowe badania dotyczące wpływu rupatadyny na układ sercowo-naczyniowy wykazały, że nawet w stężeniach wielokrotnie przewyższających stężenia terapeutyczne, substancja ta ma korzystny profil bezpieczeństwa kardiologicznego. Rupatadyna w dawkach do 100-krotnie wyższych niż terapeutyczne nie powodowała istotnych zaburzeń elektrofizjologicznych serca u badanych gatunków zwierząt. ²⁶²⁷