Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Lakozamid

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie lakozamidu

Lakozamid jest substancją przeciwpadaczkową, której profil bezpieczeństwa został szczegółowo zbadany w licznych badaniach przedklinicznych. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania tej substancji są istotne w kontekście jej stosowania klinicznego i obejmują szereg aspektów toksykologicznych i farmakologicznych.

Ekspozycja systemowa i margines bezpieczeństwa

W przeprowadzonych badaniach toksyczności stężenia lakozamidu w osoczu były podobne lub jedynie nieznacznie wyższe od stężeń stwierdzanych u pacjentów leczonych terapeutycznymi dawkami tej substancji. Ma to istotne implikacje kliniczne, ponieważ oznacza, że margines ekspozycji u ludzi jest niewielki lub nie istnieje w porównaniu z dawkami powodującymi działania toksyczne w badaniach na zwierzętach.^{1 2}

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Badania farmakologiczne bezpieczeństwa wykazały istotny wpływ lakozamidu na parametry kardiologiczne. Dożylne podanie lakozamidu znieczulonym psom wywołało przejściowe wydłużenie odstępu PR i czasu trwania zespołu QRS, a także spadek ciśnienia tętniczego krwi. Te zmiany najprawdopodobniej wynikały z hamowania czynności serca. Należy podkreślić, że obserwowane efekty pojawiały się po zastosowaniu stężeń odpowiadających maksymalnej zalecanej dawce w warunkach klinicznych.^{3 4}

Po podaniu wyższych dawek lakozamidu (15-60 mg/kg mc.) znieczulonym psom i małpom Cynomolgus zaobserwowano bardziej znaczące zaburzenia przewodzenia, obejmujące zmniejszenie przewodzenia przedsionkowego i komorowego, blok przedsionkowo-komorowy oraz rozkojarzenie przedsionkowo-komorowe.^{5 6}

Wpływ na wątrobę i parametry metaboliczne

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnych dawek lakozamidu u szczurów wykazano niewielkie, odwracalne zmiany w wątrobie. Efekty te występowały po zastosowaniu dawek około 3 razy większych niż ekspozycja kliniczna. Obserwowane zmiany obejmowały:^{7 8}

• Zwiększenie masy wątroby
• Przerost hepatocytów
• Zwiększenie stężeń enzymów wątrobowych w surowicy
• Podwyższenie poziomu cholesterolu całkowitego i triglicerydów/trójglicerydów

⁹

Istotne jest, że poza przerostem hepatocytów nie zaobserwowano innych zmian histopatologicznych, co wskazuje na ograniczony charakter toksyczności wątrobowej lakozamidu.¹⁰

Wpływ na rozród i rozwój potomstwa

Badania oceniające toksyczny wpływ lakozamidu na rozród i rozwój osobniczy przeprowadzono na gryzoniach i królikach. Nie zaobserwowano potencjału teratogennego lakozamidu, co jest istotną informacją w kontekście bezpieczeństwa jego stosowania w ciąży.^{11 12}

Jednakże u szczurów odnotowano istotne efekty toksyczne wpływające na rozród i rozwój potomstwa, które obejmowały:^{13 14}

• Wzrost liczby martwych urodzeń
• Wzrost liczby zgonów potomstwa w okresie okołoporodowym
• Nieznaczny spadek liczebności żywego miotu
• Obniżenie masy ciała potomstwa

¹⁵

Te efekty występowały po dawkach toksycznych dla samic, przy poziomach ekspozycji systemowej podobnych do spodziewanej ekspozycji klinicznej. Ważne jest podkreślenie, że z powodu toksyczności dla samic, nie można było zbadać wyższych ekspozycji u zwierząt, dlatego dane są niewystarczające do pełnej charakterystyki potencjalnej toksyczności lakozamidu dla zarodka i płodu oraz jego działania teratogennego.^{16 17}

Przenikanie przez barierę łożyskową

Istotnym aspektem bezpieczeństwa stosowania lakozamidu w kontekście ciąży jest jego zdolność do przenikania przez barierę łożyskową. Badania na szczurach jednoznacznie wykazały, że lakozamid i/lub jego metabolity z łatwością przenikają przez barierę łożyskową.^{18 19} Jest to istotna informacja, która powinna być uwzględniana przy ocenie ryzyka stosowania leku u kobiet w ciąży.

Toksyczność u młodych zwierząt

Badania toksyczności przeprowadzono również u młodych szczurów i psów, aby ocenić potencjalne specyficzne zagrożenia związane ze stosowaniem lakozamidu u dzieci i młodzieży. Co istotne, rodzaje toksyczności obserwowane u młodych zwierząt nie różniły się od tych obserwowanych u zwierząt dorosłych.^{20 21}

Jednakże zaobserwowano dwa charakterystyczne efekty:^{22 23}

1. U młodych szczurów odnotowano zmniejszenie masy ciała po narażeniu układowym na poziomie podobnym do spodziewanego narażenia klinicznego.
2. U młodych psów obserwowano przejściowe i zależne od dawki objawy kliniczne ze strony ośrodkowego układu nerwowego (OUN), które pojawiały się przy poziomie narażenia układowego poniżej oczekiwanego narażenia klinicznego.

²⁴

Szczególnie istotne jest, że u młodych psów objawy neurologiczne występowały przy ekspozycji niższej niż oczekiwana ekspozycja kliniczna, co może sugerować wyższą wrażliwość rozwijającego się układu nerwowego na działanie lakozamidu.²⁵

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa przedklinicznego

Dane z badań przedklinicznych wskazują na kilka istotnych aspektów bezpieczeństwa lakozamidu, które należy uwzględnić przy jego stosowaniu klinicznym:

Biorąc pod uwagę powyższe dane, należy stwierdzić, że lakozamid charakteryzuje się specyficznym profilem bezpieczeństwa, z potencjalnymi efektami kardiologicznymi, metabolicznymi i rozwojowymi. Szczególną uwagę należy zwrócić na wąski margines bezpieczeństwa tej substancji, gdyż stężenia związane z działaniami toksycznymi w badaniach przedklinicznych są zbliżone lub tylko nieznacznie wyższe od stężeń osiąganych podczas terapii u pacjentów.²⁶