Właściwości farmakodynamiczne
Lakozamid

Charakterystyka substancji lakozamid

Lakozamid (R-2-acetamido-N-benzyl-3-metoksypropionamid) jest aminokwasem funkcjonalizowanym, należącym do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpadaczkowych (kod ATC: N03AX18). Jest to substancja czynna stosowana w leczeniu padaczki, dostępna w postaci tabletek powlekanych o różnych dawkach (50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg), a także w formie roztworu do infuzji (10 mg/ml) oraz syropu (10 mg/ml).¹²³

Mechanizm działania

Dokładny mechanizm działania przeciwpadaczkowego lakozamidu nie został w pełni poznany, jednak badania elektrofizjologiczne in vitro dostarczyły istotnych informacji na temat jego właściwości. Lakozamid wykazuje wybiórcze działanie na napięciowo-zależne kanały sodowe, co odróżnia go od wielu innych leków przeciwpadaczkowych.⁴

Selektywna modulacja kanałów sodowych

Kluczowym elementem mechanizmu działania lakozamidu jest wybiórczy wpływ na powolną inaktywację napięciowo-zależnych kanałów sodowych. Substancja ta nasila proces powolnej inaktywacji tych kanałów, co w konsekwencji prowadzi do stabilizacji nadmiernie pobudliwych błon komórkowych neuronów. Ta stabilizacja jest istotnym elementem w zapobieganiu napadom padaczkowym, gdyż zapobiega nadmiernej, niekontrolowanej depolaryzacji neuronów.⁵⁶

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie przeciwdrgawkowe w modelach zwierzęcych

Lakozamid wykazuje silne działanie przeciwdrgawkowe, co zostało potwierdzone w licznych modelach zwierzęcych. Substancja ta wykazuje skuteczność zarówno w zwierzęcych modelach napadów częściowych, jak i w modelach napadów pierwotnie uogólnionych. Dodatkowo, lakozamid wykazuje również działanie hamujące w modelach opóźnionego rozwoju procesu kindlingu (rozniecania), co sugeruje jego potencjalne działanie modyfikujące przebieg choroby.⁷⁸

Synergistyczne działanie z innymi lekami przeciwpadaczkowymi

W badaniach nieklinicznych lakozamid wykazywał synergistyczne lub addytywne działanie przeciwdrgawkowe w połączeniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi. Synergizm lub addytywny efekt przeciwdrgawkowy obserwowano podczas jednoczesnego stosowania lakozamidu z lekami takimi jak: lewetyracetam, karbamazepina, fenytoina, walproinian sodu, lamotrygina, topiramat czy gabapentyna. Ta właściwość ma istotne znaczenie kliniczne, gdyż potwierdza skuteczność lakozamidu w terapii skojarzonej z innymi lekami przeciwpadaczkowymi.⁹¹⁰

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Napady częściowe

Skuteczność kliniczna lakozamidu w leczeniu napadów częściowych została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych, zarówno w monoterapii, jak i w terapii wspomagającej u dorosłych oraz dzieci.¹¹

Monoterapia u dorosłych

Skuteczność lakozamidu w monoterapii została potwierdzona w dużym badaniu klinicznym porównującym lakozamid z karbamazepiną CR u pacjentów z nowo rozpoznaną lub niedawno zdiagnozowaną padaczką. Badanie to było prowadzone metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych i obejmowało 886 pacjentów w wieku co najmniej 16 lat. Pacjenci byli losowo przydzielani w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej lakozamid (w dawce 200-600 mg/dobę) lub karbamazepinę CR (w dawce 400-1200 mg/dobę). Leczenie trwało maksymalnie 121 tygodni w zależności od odpowiedzi na leczenie.¹²

Wyniki badania wskazują, że lakozamid wykazuje skuteczność porównywalną do karbamazepiny CR. Szacowany wskaźnik uwolnienia od napadów padaczkowych w okresie 6 miesięcy, oceniany przy użyciu estymatora czasu przeżycia Kaplana-Meiera, wyniósł 89,8% w grupie leczonej lakozamidem i 91,1% w grupie otrzymującej karbamazepinę CR. Skorygowana różnica bezwzględna między metodami leczenia wyniosła jedynie -1,3% (95% CI: -5,5; 2,8). W okresie 12 miesięcy wskaźnik ten wyniósł odpowiednio 77,8% i 82,7%.¹³

Skuteczność lakozamidu u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) była porównywalna z obserwowaną w populacji ogólnej. W tej grupie wiekowej dawka podtrzymująca lakozamidu wynosiła 200 mg/dobę u 88,7% pacjentów, 400 mg/dobę u 9,7% pacjentów, a u 1,6% pacjentów przekraczała 400 mg/dobę.¹⁴

Zmiana leczenia na monoterapię

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania lakozamidu po zmianie leczenia na monoterapię oceniano w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z wykorzystaniem historycznej grupy kontrolnej. Badanie obejmowało 425 pacjentów w wieku 16-70 lat z niekontrolowanymi napadami padaczkowymi częściowymi, którzy przyjmowali stałe dawki jednego lub dwóch dostępnych na rynku przeciwpadaczkowych produktów leczniczych.¹⁵

W ramach badania pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej lakozamid w dawce 400 mg lub 300 mg na dobę (w stosunku 3:1). Po zakończeniu stopniowego zwiększania dawki lakozamidu i rozpoczęciu odstawiania wcześniej stosowanych leków przeciwpadaczkowych, monoterapię lakozamidem kontynuowano przez 57-105 dni (mediana 71 dni) odpowiednio u 71,5% pacjentów w grupie otrzymującej dawkę 400 mg i 70,7% pacjentów w grupie otrzymującej dawkę 300 mg (w docelowym okresie obserwacji wynoszącym 70 dni).¹⁶

Terapia wspomagająca u dorosłych

Skuteczność lakozamidu jako terapii wspomagającej w leczeniu napadów częściowych została potwierdzona w trzech wieloośrodkowych, randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych, każde trwające 12 tygodni. Badania te objęły łącznie 1308 pacjentów, u których napady częściowe występowały średnio od 23 lat.¹⁷

Lakozamid był oceniany w dawkach 200 mg/dobę, 400 mg/dobę i 600 mg/dobę jako dodatek do istniejącej terapii 1-3 lekami przeciwpadaczkowymi u pacjentów z niekontrolowanymi napadami padaczkowymi częściowymi i częściowymi wtórnie uogólnionymi. Wyniki badań wykazały, że lakozamid w dawkach 200 mg/dobę i 400 mg/dobę skutecznie zmniejszał częstość napadów padaczkowych. Ogólny odsetek pacjentów z 50% zmniejszeniem częstości napadów wynosił odpowiednio 23% w grupie placebo, 34% w grupie lakozamidu 200 mg/dobę i 40% w grupie lakozamidu 400 mg/dobę.¹⁸

Lakozamid w dawce 600 mg/dobę również wykazywał skuteczność przeciwpadaczkową, jednak nie przewyższał skuteczności dawki 400 mg/dobę, a pacjenci gorzej tolerowali wyższą dawkę z powodu działań niepożądanych dotyczących ośrodkowego układu nerwowego i przewodu pokarmowego. Z tego powodu maksymalna zalecana dawka wynosi 400 mg/dobę.¹⁹

Bezpieczeństwo stosowania dawki nasycającej dożylnej

Właściwości farmakokinetyczne i bezpieczeństwo stosowania pojedynczej dożylnej dawki nasycającej lakozamidu zostały określone w wieloośrodkowym badaniu otwartym. Badanie to oceniało bezpieczeństwo i tolerancję po szybkim włączeniu lakozamidu w pojedynczej dawce dożylnej (w tym 200 mg), a następnie po podaniu doustnym dawki odpowiadającej dawce dożylnej dwa razy na dobę. Badanie prowadzone było jako terapia wspomagająca u dorosłych pacjentów w wieku od 16 do 60 lat z napadami częściowymi.²⁰

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Napady częściowe mają taką samą patofizjologię i manifestację kliniczną u dzieci w wieku od 2 lat, jak u osób dorosłych. Skuteczność lakozamidu u dzieci w wieku co najmniej 2 lata została potwierdzona poprzez ekstrapolację danych dotyczących młodzieży i dorosłych z napadami częściowymi, przy zastosowaniu dawkowania odpowiedniego dla dzieci.²¹

Skuteczność ekstrapolowanych danych została potwierdzona w podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym z randomizacją i grupą kontrolną otrzymującą placebo. Badanie składało się z 8-tygodniowego okresu wstępnego, po którym następował 6-tygodniowy okres stopniowego zwiększania dawki. Kwalifikujący się pacjenci (n=343) byli leczeni w stałym schemacie z zastosowaniem od 1 do nie więcej niż 3 przeciwpadaczkowych produktów leczniczych.²²

Wyniki badania wykazały, że lakozamid spowodował statystycznie istotną (p=0,0003) i klinicznie znaczącą redukcję częstości występowania napadów częściowych w ciągu 28 dni od początku badania do okresu leczenia podtrzymującego w porównaniu z placebo. Redukcja w porównaniu z placebo w analizie kowariancji wyniosła 31,72% (95% CI: 16,342-44,277). Ogólny odsetek pacjentów uzyskujących zmniejszenie częstości występowania napadów częściowych o co najmniej 50% wyniósł 52,9% w grupie lakozamidu i 33,3% w grupie placebo.²³

Ocena jakości życia, określona przy użyciu pediatrycznego kwestionariusza oceny jakości życia, wskazała, że pacjenci w obu grupach (lakozamidu i placebo) mieli podobną i stabilną jakość życia związaną ze zdrowiem podczas całego okresu leczenia.²⁴

Napady toniczno-kloniczne pierwotnie uogólnione

Skuteczność lakozamidu w leczeniu wspomagającym napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych (PGTCS) u pacjentów z idiopatyczną padaczką uogólnioną została potwierdzona w 24-tygodniowym, randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym badaniu klinicznym. Badanie objęło pacjentów w wieku od 4 lat, z uogólnioną padaczką idiopatyczną.²⁵

Badanie składało się z 12-tygodniowego wyjściowego okresu historycznego, 4-tygodniowego wyjściowego okresu prospektywnego oraz 24-tygodniowego okresu leczenia (obejmującego 6-tygodniowy okres dostosowywania dawki i 18-tygodniowy okres leczenia podtrzymującego). Kwalifikujący się pacjenci, przyjmujący stałą dawkę 1-3 leków przeciwpadaczkowych, z przynajmniej trzema udokumentowanymi PGTCS podczas 16-tygodniowego połączonego okresu wyjściowego, zostali zrandomizowani w stosunku 1:1 do grupy przyjmującej lakozamid (n=118) albo placebo (n=121).<sup data-drug="Epilantin" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badanie obejmowało 12 tygodniowy wyjściowy okres historyczny i 4 tygodniowy wyjściowy okres prospektywny oraz 24-tygodniowy okres leczenia (w tym 6-tygodniowy okres dostosowywania dawki i 18- tygodniowy okres leczenia podtrzymującego). Spełniający kryteria kwalifikacyjne pacjenci, przyjmujący stałą dawkę 1–3 leków przeciwpadaczkowych z przynajmniej trzema udokumentowanymi PGTCS podczas 16-tygodniowego połączonego okresu wyjściowego, zostali zrandomizowani w stosunku 1:1 do grupy przyjmujących lakozamid albo placebo (pacjenci w zbiorze pełnej analizy: lakozamid n=118, placebo n=121; z tego 8 pacjentów w grupie wiekowej od ≥4 do <12 lat i 16 pacjentów w grupie wiekowej od ≥12 do 26

Dawki stosowane przez pacjentów zwiększano do osiągnięcia docelowej dawki stosowanej w okresie leczenia podtrzymującego wynoszącej:

• 12 mg/kg/dobę u pacjentów o masie ciała poniżej 30 kg²⁷
• 8 mg/kg/dobę u pacjentów o masie ciała od 30 do mniej niż 50 kg²⁸
• 400 mg/dobę u pacjentów o masie ciała wynoszącej 50 kg albo więcej²⁹

<sup data-drug="Epilantin" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Zmienna oceny skuteczności Parametr Placebo n=121 Lakozamid n=118 Czas do wystąpienia drugiego PGTCS Mediana (dni) 77,0 – Przedział ufności 95% 49,0; 128,0 – Lakozamid – placebo Współczynnik ryzyka 0,540 Przedział ufności 95% 0,377; 0,774 Wartość p 30

Warto zauważyć, że w przypadku grupy przyjmującej lakozamid mediana czasu do wystąpienia drugiego PGTCS nie mogła zostać oszacowana metodą Kaplana-Meiera, ponieważ u ponad 50% pacjentów nie wystąpił drugi PGTCS przed Dniem 166. Ten fakt wskazuje na silne działanie przeciwdrgawkowe lakozamidu w tej grupie pacjentów.³¹

Wyniki w podgrupie pacjentów pediatrycznych były zgodne z wynikami uzyskanymi w populacji ogólnej w odniesieniu do pierwszorzędowych, drugorzędowych i innych punktów końcowych dotyczących skuteczności, co potwierdza efektywność lakozamidu również w tej grupie wiekowej.³²

Podsumowanie właściwości farmakodynamicznych lakozamidu

Lakozamid jest skutecznym lekiem przeciwpadaczkowym o unikatowym mechanizmie działania, polegającym na selektywnym nasilaniu powolnej inaktywacji napięciowo-zależnych kanałów sodowych. Ta właściwość prowadzi do stabilizacji nadmiernie pobudliwych błon komórkowych neuronów, co przeciwdziała występowaniu napadów padaczkowych. Skuteczność kliniczna lakozamidu została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych, zarówno w monoterapii, jak i w terapii wspomagającej u pacjentów z napadami częściowymi oraz z napadami toniczno-klonicznymi pierwotnie uogólnionymi. Lek wykazuje porównywalną skuteczność do karbamazepiny CR w monoterapii oraz istotnie redukuje częstość napadów padaczkowych w terapii wspomagającej w porównaniu z placebo. Profil bezpieczeństwa lakozamidu jest korzystny, z maksymalną zalecaną dawką 400 mg/dobę. Lakozamid może być stosowany zarówno u dorosłych, jak i u dzieci od 2 roku życia, a jego dawkowanie jest dostosowywane do masy ciała pacjenta.³³³⁴³⁵