Właściwości farmakokinetyczne
Lakozamid

Właściwości farmakokinetyczne lakozamidu

Lakozamid jest substancją przeciwpadaczkową o dobrze scharakteryzowanym profilu farmakokinetycznym. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych tej substancji, z uwzględnieniem poszczególnych procesów, jakim podlega w organizmie.

Wchłanianie

Po podaniu doustnym lakozamid jest szybko i całkowicie wchłaniany. Biodostępność substancji po podaniu doustnym w postaci tabletek wynosi w przybliżeniu 100%. Stężenie w osoczu niezmienionego lakozamidu szybko wzrasta i osiąga maksymalne stężenie (Cmax) w okresie od 0,5 do 4 godzin po podaniu. Istotnym aspektem jest fakt, że pokarm nie wpływa na szybkość i stopień wchłaniania lakozamidu, co daje możliwość przyjmowania leku niezależnie od posiłków.¹²

W przypadku podania dożylnego maksymalne stężenie (Cmax) osiągane jest pod koniec infuzji. Stężenie lakozamidu w osoczu zwiększa się proporcjonalnie do dawki zarówno po podaniu doustnym (100-800 mg), jak i dożylnym (50-300 mg).³

Dystrybucja

Objętość dystrybucji lakozamidu wynosi w przybliżeniu 0,6 l/kg, co wskazuje na umiarkowany stopień dystrybucji leku w tkankach. Ważną cechą farmakologiczną lakozamidu jest niski stopień wiązania z białkami osocza – substancja wiąże się z białkami osocza w stopniu mniejszym niż 15%. Ta właściwość może mieć znaczenie kliniczne, zmniejszając ryzyko interakcji z innymi lekami na poziomie wypierania z połączeń białkowych.⁴⁵

Metabolizm

Metabolizm lakozamidu nie został w pełni scharakteryzowany, jednak zgromadzone dane dostarczają istotnych informacji na temat przemian, jakim podlega substancja w organizmie. Około 95% podanej dawki wydalane jest z moczem w formie lakozamidu oraz jako metabolity.⁶

Główne związki wydalane z moczem to:

• Niezmieniony lakozamid (około 40% dawki)⁷
• Metabolit O-desmetylowy (mniej niż 30% dawki)⁸
• Frakcja polarna, będąca prawdopodobnie pochodnymi seryny (około 20% związków w moczu), która wykrywana jest jedynie w nieznacznych ilościach (0-2%) w osoczu niektórych pacjentów⁹
• Niewielkie ilości innych metabolitów (0,5-2%) wykrywane w moczu¹⁰

Dane z badań in vitro wskazują, że enzymy CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 mogą katalizować powstawanie metabolitu O-desmetylowego, jednak w badaniach in vivo nie potwierdzono, który izoenzym ma dominujący udział. Co istotne, nie obserwowano klinicznie znaczących różnic w ekspozycji na lakozamid po porównaniu jego farmakokinetyki u osób intensywnie metabolizujących (z aktywnym enzymem CYP2C19) oraz słabo metabolizujących (z nieaktywnym enzymem CYP2C19).¹¹

Dodatkowo, badanie interakcji z omeprazolem (inhibitorem CYP2C19) nie wykazało istotnych klinicznie zmian stężenia lakozamidu w osoczu, co wskazuje, że znaczenie tego szlaku metabolicznego jest niewielkie.¹²

Stężenie metabolitu O-desmetylowego lakozamidu w osoczu stanowi w przybliżeniu 15% stężenia lakozamidu w osoczu. Ten główny metabolit nie ma znanego działania farmakologicznego.¹³

Eliminacja

Lakozamid jest wydalany z krążenia ogólnego przede wszystkim drogą nerkową oraz biotransformacji. Po doustnym i dożylnym podaniu znakowanego radioizotopem lakozamidu, wykryto około 95% radioaktywności w moczu oraz poniżej 0,5% w kale.¹⁴

Okres półtrwania w fazie eliminacji lakozamidu wynosi w przybliżeniu 13 godzin. Farmakokinetyka jest proporcjonalna do dawki i niezmienna w czasie, z małą zmiennością między- i wewnątrzosobniczą.¹⁵

Przy dawkowaniu dwa razy na dobę stan stacjonarny w osoczu uzyskiwany jest po 3 dniach. Stężenie w osoczu wzrasta przy współczynniku kumulacji wynoszącym około 2. Istotne jest, że stężenie w osoczu po podaniu pojedynczej dawki nasycającej 200 mg jest podobne do stężenia w stanie stacjonarnym osiąganego po zastosowaniu doustnym dawki 100 mg dwa razy na dobę.¹⁶

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Wpływ płci

Badania kliniczne wskazują, że płeć nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na stężenie lakozamidu w osoczu.¹⁷

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się zmiany w farmakokinetyce lakozamidu:

• Wartość AUC (pole pod krzywą zależności stężenia od czasu) zwiększa się o około 30% u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek¹⁸
• Wzrost o około 60% obserwuje się u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i schyłkową niewydolnością nerek wymagających hemodializy¹⁹
• Wartość Cmax (maksymalne stężenie w osoczu) nie ulega zmianie²⁰

Lakozamid jest skutecznie usuwany z osocza przy zastosowaniu hemodializy. Po 4-godzinnej hemodializie wartość AUC lakozamidu zmniejsza się o około 50%. Z tego względu zaleca się podanie dodatkowej dawki leku po hemodializie.²¹

U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami nerek kilkakrotnie wzrasta ekspozycja na metabolit O-desmetylowy. U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, którzy nie są poddawani hemodializom, poziom tego metabolitu jest podwyższony i stale wzrasta w 24-godzinnym okresie pobierania próbek. Nie wiadomo, czy większa ekspozycja na metabolit u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek może przyczyniać się do wystąpienia zdarzeń niepożądanych, jednak nie wykryto jego aktywności farmakologicznej.²²

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg Child-Pugh) obserwowano większe stężenia lakozamidu w osoczu – wzrost AUC o około 50% powyżej normy. Większa ekspozycja po części wynikała z zaburzeń czynności nerek u tych pacjentów. Oceniono, że spadek klirensu pozanerkowego u pacjentów w tym badaniu odpowiadał za około 20% wzrostu wartości AUC lakozamidu.²³

Nie oceniano farmakokinetyki lakozamidu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.²⁴

Osoby w podeszłym wieku

W badaniu z udziałem mężczyzn i kobiet w podeszłym wieku (powyżej 65 lat), w tym 4 pacjentów w wieku >75 lat, wykazano zmiany w ekspozycji na lakozamid:

• Wartości AUC były wyższe niż u młodych mężczyzn o około 30% u starszych mężczyzn i 50% u starszych kobiet^{75 lat, wartości AUC były wyższe niż u młodych mężczyzn o odpowiednio około 30 i 50%. Jest to częściowo związane z mniejszą masą ciała.”>25}
• Jest to częściowo związane z mniejszą masą ciała²⁶
• Po znormalizowaniu względem masy ciała różnice wynosiły odpowiednio 26% i 23%²⁷
• Zaobserwowano także większą zmienność ekspozycji²⁸

U pacjentów w podeszłym wieku, biorących udział w badaniu, klirens nerkowy lakozamidu był tylko nieznacznie zmniejszony. Ogólnie rzecz biorąc, uważa się, że nie ma potrzeby zmniejszania dawki, chyba że jest to wskazane z powodu pogorszenia czynności nerek.²⁹

Dzieci i młodzież

Profil farmakokinetyczny lakozamidu u dzieci został określony w analizie farmakokinetycznej populacji na podstawie danych dotyczących stężenia w osoczu uzyskanych z sześciu badań klinicznych z randomizacją i grupą kontrolną otrzymującą placebo oraz pięciu otwartych badań z udziałem 1655 pacjentów – osób dorosłych oraz dzieci i młodzieży z padaczką w wieku od 1 miesiąca do 17 lat.³⁰

Zakres stosowanej dawki lakozamidu wynosił od 2 do 17,8 mg/kg mc./dobę podawane dwa razy na dobę, nie więcej niż 600 mg/dobę.³¹

Analiza farmakokinetyki populacyjnej z wykorzystaniem niewielkiej liczby próbek pobranych w ramach badania nad PGTCS (pierwotnie uogólnione toniczno-kloniczne napady padaczkowe) wykazała podobną ekspozycję u pacjentów z PGTCS i pacjentów z napadami częściowymi.³²