Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Kozłek lekarski

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania kozłka lekarskiego

Kozłek lekarski (Valeriana officinalis L.) jest rośliną o długiej tradycji stosowania w lecznictwie. Dostępne dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania tej substancji obejmują badania toksyczności ostrej i przewlekłej, genotoksyczności oraz ograniczone dane z zakresu toksyczności reprodukcyjnej, które zostały przedstawione poniżej.¹

Toksyczność ostra

Badania przedkliniczne wykazały niską toksyczność ostrą wyciągów z korzenia kozłka lekarskiego. Wyniki badań toksyczności ostrej na gryzoniach wskazują, że wyciągi alkoholowe charakteryzują się niską toksycznością.² W badaniach na myszach po podaniu dootrzewnowym etanolowego wyciągu z korzenia kozłka lekarskiego określono wartość LD50 na poziomie 3,3 g/kg masy ciała.³

Szczegółowe dane dotyczące toksyczności ostrej składników aktywnych kozłka lekarskiego wykazały, że LD50 waleranonu było wyższe niż 3 g/kg zarówno u szczurów, jak i myszy.⁴ Natomiast kwas walerenowy podany dootrzewnowo myszom o masie ciała 17-25 g powodował następujące efekty w zależności od dawki: 50 mg/kg – zmniejszenie spontanicznej ruchliwości, 100 mg/kg – ataksję, 150-200 mg/kg – skurcze spastyczne, a dawki 400 mg/kg – ciężkie drgawki prowadzące do śmierci w ciągu 24 godzin.⁵

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym wyciągów etanolowych oraz olejków eterycznych z korzenia kozłka lekarskiego przeprowadzone na gryzoniach przez okres 4-8 tygodni również wykazały niską toksyczność.^{6 7}

Szczegółowe badania na szczurach wykazały, że podawanie dootrzewnowe etanolowego wyciągu z korzenia kozłka w dawce 400-600 mg/kg przez 45 dni nie powodowało znaczących zmian w masie ciała, parametrach krwi i moczu w porównaniu z grupą kontrolną.⁸

W innym badaniu, po podaniu szczurom alkoholowego ekstraktu z korzenia kozłka w dawce 300-600 mg/kg dziennie przez 30 dni, nie stwierdzono znaczących różnic we wzroście, ciśnieniu tętniczym, masie głównych narządów oraz parametrach hematologicznych i biochemicznych w porównaniu z grupą kontrolną.^{9 10}

Badania genotoksyczności

Badania genotoksyczności wyciągów z korzenia kozłka lekarskiego nie wykazały potencjału mutagennego w standardowych testach.¹¹ Przeprowadzono dwa testy Amesa z użyciem wyciągu suchego z korzenia kozłka lekarskiego otrzymanego przy użyciu rozpuszczalnika ekstrakcyjnego o niższym (DER 4-7:1, etanol 40% V/V) i wyższym (DER 3-6:1, etanol 80% V/V) stężeniu etanolu. W obu testach nie zaobserwowano działania mutagennego.¹²

Również testy Amesa wykonane dla wyciągu suchego (DER 4-7:1, rozpuszczalnik ekstrakcyjny etanol 40% V/V) i wyciągu suchego (DER 3-6:1, rozpuszczalnik ekstrakcyjny etanol 70% V/V) nie wskazały jakichkolwiek powodów do obaw dotyczących genotoksyczności.¹³ W przeprowadzonym w warunkach in vitro teście Amesa nie wykazano genotoksyczności wyciągów z korzenia kozłka lekarskiego.¹⁴

Należy jednak zaznaczyć, że w pojedynczych badaniach dotyczących właściwości klastogennych wyciągu z korzenia kozłka, przeprowadzonych na gryzoniach, sugerowano możliwy wpływ na chromosomy, ale kliniczne znaczenie tego działania nie jest znane.¹⁵

Opisano także działanie alkilujące, mutagenne i cytotoksyczne walepotriatów i produktów rozkładu, jednak w większości produktów leczniczych występują one zaledwie w śladowych ilościach.¹⁶ Dodatkowo, późniejsze testy wykazały, że walepotriaty i baldrynale ulegają bardzo szybkiemu metabolizmowi w komórkach miąższu wątrobowego człowieka i jako formy sprzężone z kwasem glukuronowym nie odznaczają się już aktywnością mutagenną w teście Amesa.¹⁷

Toksyczność reprodukcyjna i teratogenność

Dla większości preparatów zawierających kozłek lekarski nie przeprowadzono systematycznych badań dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję i rozwój potomstwa.^{18 19 20 21}

Pojedyncze dostępne dane wskazują jednak, że w badaniach przewlekłej toksyczności mieszaniny walepotriatów (5% acetowaltratu, 15% waltratu i 80% dihydrowaltratu) u ciężarnych samic szczurów, po podaniu per os dawek: 6 mg/kg, 12 mg/kg i 24 mg/kg przez 30 dni, nie zaobserwowano zaburzeń w przebiegu ciąży ani zmian histopatologicznych płodów. Temperatura ciała zwierząt przez cały okres badań utrzymywała się na normalnym poziomie.²²

Badania działania rakotwórczego

W dostępnych danych przedklinicznych brak jest informacji o przeprowadzeniu badań kancerogenności wyciągów z korzenia kozłka lekarskiego.^{23 24 25 26}

Interakcje w badaniach przedklinicznych

W badaniach przedklinicznych zaobserwowano kilka istotnych interakcji leków z wyciągami z kozłka lekarskiego:

• W badaniu na szczurach jednoczesne podawanie kozłka lekarskiego i haloperydolu prowadziło do nasilenia uszkodzeń oksydacyjnych wątroby.^{27 28}
• W badaniu na myszach jednoczesne podawanie wysokich dawek kozłka lekarskiego prowadziło do znacznego wydłużenia czasu znieczulenia wywoływanego tiopentalem.²⁹
• W innym badaniu na szczurach stwierdzono, że gdy zwierzętom podano midazolam łącznie z kozłkiem lekarskim, doszło do wydłużenia czasu wybudzania się ze znieczulenia w porównaniu ze zwierzętami, którym podano wyłącznie midazolam, zwierzętami, którym podano wyłącznie kozłka lekarskiego, i zwierzętami kontrolnymi.³⁰

Należy jednak zaznaczyć, że nie wiadomo, jakie jest znaczenie kliniczne tych obserwacji przedklinicznych.³¹

Podsumowanie danych przedklinicznych

Dostępne dane przedkliniczne wskazują na niską toksyczność wyciągów z korzenia kozłka lekarskiego zarówno w testach toksyczności ostrej, jak i przewlekłej. Badania genotoksyczności nie wykazały istotnego potencjału mutagennego w standardowych testach Amesa. Brak jest systematycznych danych dotyczących wpływu na rozród i rozwój oraz potencjału rakotwórczego, co stanowi pewne ograniczenie w pełnej ocenie bezpieczeństwa tej substancji.³²

Warto zauważyć, że większość produktów leczniczych zawierających kozłek lekarski nie posiada dedykowanych badań przedklinicznych, co wynika z długiego okresu stosowania tych preparatów w lecznictwie. Wiele produktów leczniczych zawierających kozłek lekarski odwołuje się do danych literaturowych dotyczących bezpieczeństwa poszczególnych składników.^{33 34}

Dla niektórych złożonych preparatów zawierających kozłek lekarski nie przeprowadzono żadnych badań przedklinicznych, opierając się jedynie na historii stosowania poszczególnych składników.^{35 36 37}