Interakcje
Klopidogrel

Interakcje substancji z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Klopidogrel, jako lek przeciwpłytkowy, wchodzi w liczne interakcje z innymi produktami leczniczymi, które mogą mieć istotne znaczenie kliniczne. Interakcje te dotyczą zarówno wpływu na skuteczność działania klopidogrelu, jak i na ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, szczególnie krwawień. W poniższym opracowaniu przedstawiono szczegółowy opis interakcji klopidogrelu z różnymi grupami leków oraz wskazówki dotyczące postępowania w przypadku konieczności jednoczesnego ich stosowania.¹

Interakcje z lekami wpływającymi na hemostazę

Klopidogrel może wchodzić w interakcje z lekami wpływającymi na proces krzepnięcia krwi, co zwiększa ryzyko wystąpienia krwawień. Szczególną ostrożność należy zachować przy jednoczesnym stosowaniu następujących leków:²

Doustne leki przeciwzakrzepowe

Jednoczesne stosowanie klopidogrelu i doustnych leków przeciwzakrzepowych (takich jak warfaryna) nie jest zalecane, ponieważ może to zwiększać intensywność krwawień. Badania wykazały, że chociaż podawanie klopidogrelu w dawce 75 mg na dobę nie wpływa na farmakokinetykę S-warfaryny ani na wartość Międzynarodowego Znormalizowanego Wskaźnika Protrombinowego (INR) u pacjentów leczonych długotrwale warfaryną, to jednoczesne podawanie klopidogrelu i warfaryny zwiększa ryzyko krwawienia z uwagi na niezależny wpływ na hemostazę.³

Inhibitory glikoprotein IIb/IIIa

Należy zachować ostrożność stosując klopidogrel u pacjentów, którzy otrzymują jednocześnie inhibitory glikoprotein IIb/IIIa, ze względu na możliwość zwiększonego ryzyka krwawień.⁴

Kwas acetylosalicylowy (ASA)

ASA nie modyfikuje hamowania przez klopidogrel agregacji płytek indukowanej ADP, natomiast klopidogrel nasila działanie ASA na indukowaną kolagenem agregację płytek. Jednoczesne stosowanie 500 mg ASA dwa razy na dobę przez jeden dzień nie zwiększało znacząco wydłużenia czasu krwawienia wywołanego przyjmowaniem klopidogrelu. Farmakodynamiczna interakcja między klopidogrelem i kwasem acetylosalicylowym jest możliwa i może prowadzić do zwiększenia ryzyka krwawienia. Z tego powodu jednoczesne stosowanie należy podejmować ostrożnie. Pomimo potencjalnych interakcji, klopidogrel i ASA były podawane razem przez okres do jednego roku w badaniach klinicznych bez znaczących problemów dotyczących bezpieczeństwa.⁵

Heparyna

W badaniu klinicznym przeprowadzonym u zdrowych osób, stosowanie klopidogrelu nie wymagało modyfikacji dawki heparyny ani nie zmieniało wpływu heparyny na krzepnięcie. Jednoczesne podawanie heparyny nie miało wpływu na hamowanie agregacji płytek wywołane przez klopidogrel. Farmakodynamiczna interakcja między klopidogrelem i heparyną jest możliwa i może prowadzić do zwiększenia ryzyka krwawienia. Dlatego jednoczesne stosowanie wymaga zachowania ostrożności.⁶

Leki trombolityczne

Bezpieczeństwo jednoczesnego podawania klopidogrelu, leków trombolitycznych swoistych lub nieswoistych dla fibryny oraz heparyn oceniano u pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego. Częstość występowania klinicznie znaczącego krwawienia była podobna do obserwowanej przy jednoczesnym podawaniu leków trombolitycznych i heparyny w skojarzeniu z ASA.⁷

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ)

W badaniu klinicznym przeprowadzonym u zdrowych ochotników, jednoczesne podawanie klopidogrelu i naproksenu zwiększało utajoną utratę krwi z przewodu pokarmowego. Z powodu braku badań interakcji z innymi NLPZ nie jest obecnie jasne, czy istnieje zwiększone ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego podczas stosowania wszystkich NLPZ. Dlatego należy zachować ostrożność stosując jednocześnie NLPZ, w tym inhibitory COX-2, i klopidogrel.⁸

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI)

Ponieważ leki z grupy SSRI wpływają na aktywację płytek krwi i zwiększają ryzyko krwawienia, należy zachować ostrożność stosując jednocześnie SSRI i klopidogrel.⁹

Interakcje z lekami wpływającymi na aktywność enzymu CYP2C19

Klopidogrel jest metabolizowany do czynnego metabolitu częściowo przez izoenzym CYP2C19, dlatego jednoczesne stosowanie leków wpływających na aktywność tego enzymu może mieć znaczący wpływ na skuteczność klopidogrelu.¹⁰

Induktory CYP2C19

Ponieważ klopidogrel jest metabolizowany do czynnego metabolitu częściowo przez izoenzym CYP2C19, jednoczesne stosowanie produktów leczniczych zwiększających aktywność tego enzymu, może zwiększyć stężenie czynnego metabolitu klopidogrelu. Ryfampicyna silnie indukuje CYP2C19, powodując równoczesne zwiększenie stężenia czynnego metabolitu klopidogrelu oraz zahamowanie agregacji płytek, co może w sposób szczególny nasilić ryzyko krwawień. Nie zaleca się jednoczesnego podawania silnych induktorów CYP2C19.¹¹

Inhibitory CYP2C19

Ponieważ klopidogrel jest metabolizowany częściowo przez izoenzym CYP2C19 do aktywnych metabolitów, jednoczesne stosowanie produktów leczniczych hamujących jego aktywność może zmniejszać stężenie aktywnych metabolitów klopidogrelu. Znaczenie kliniczne tej interakcji nie jest jednoznacznie potwierdzone, jednak nie zaleca się jednoczesnego podawania silnych i umiarkowanych inhibitorów CYP2C19.¹²

Do produktów leczniczych zaliczanych do silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP2C19 należą między innymi:

• omeprazol i ezomeprazol
• fluwoksamina
• fluoksetyna
• moklobemid
• worykonazol
• flukonazol
• tyklopidyna
• karbamazepina
• efawirenz¹³

Inhibitory pompy protonowej (PPI)

Wpływ inhibitorów pompy protonowej na metabolizm klopidogrelu jest szczególnie istotny klinicznie, gdyż są to leki powszechnie stosowane. Omeprazol podawany raz na dobę w dawce 80 mg o tej samej porze z klopidogrelem lub w odstępie 12 godzin prowadził do zmniejszenia ekspozycji na czynny metabolit klopidogrelu o 45% (dawka nasycająca) i 40% (dawka podtrzymująca). Spadek stężenia wiązał się ze zmniejszeniem o 39% (dawka nasycająca) i 21% (dawka podtrzymująca) działania hamującego agregację płytek krwi. Podobnych interakcji należy oczekiwać w przypadku ezomeprazolu.¹⁴

W badaniach obserwacyjnych i badaniach klinicznych opisywano niejednoznaczne dane dotyczące klinicznych następstw opisanych interakcji farmakokinetycznych (PK) lub farmakodynamicznych (PD) w odniesieniu do poważnych powikłań dotyczących układu sercowo-naczyniowego. Nie zaleca się jednak równoczesnego stosowania omeprazolu lub ezomeprazolu ze względów bezpieczeństwa.¹⁵

Pantoprazol i lanzoprazol w mniejszym stopniu zmniejszały ekspozycję na metabolit klopidogrelu. Stężenie czynnego metabolitu w osoczu podczas równoczesnego stosowania pantoprazolu w dawce 80 mg raz na dobę w przypadku dawki nasycającej i dawki podtrzymującej klopidogrelu było mniejsze odpowiednio o 20% (dawka nasycająca) i 14% (dawka podtrzymująca). Spadek stężenia wiązał się ze zmniejszeniem średniego zahamowania agregacji płytek krwi odpowiednio o 15% i 11%. Opisane wyniki wskazują na możliwość stosowania klopidogrelu i pantoprazolu.¹⁶

Brak jest danych wskazujących na to, aby inne produkty lecznicze zmniejszające wydzielanie soku żołądkowego, takie jak leki blokujące receptory H2 lub leki zobojętniające sok żołądkowy, wpływały na przeciwpłytkowe działanie klopidogrelu.¹⁷

Interakcje z lekami przeciwwirusowymi

Przeciwretrowirusowa terapia wzmocniona (ART)

Pacjenci z HIV leczeni przeciwretrowirusowymi terapiami wzmocnionymi (ART) są w grupie wysokiego ryzyka zdarzeń naczyniowych. U pacjentów zakażonych HIV, stosujących leczenie przeciwretrowirusowe ART wzmocnione rytonawirem lub kobicystatem, wykazano zmniejszone zahamowanie agregacji płytek krwi. Chociaż znaczenie kliniczne tego zjawiska jest niepewne, odnotowano spontaniczne zgłoszenia dotyczące pacjentów zakażonych HIV, stosujących wzmocnione terapie przeciwretrowirusowe ART, u których występowały incydenty reokluzji po zabiegach udrożnienia naczyń lub incydenty zakrzepowe podczas stosowania schematu leczenia klopidogrelem w dawce nasycającej. Jednoczesne stosowanie rytonawirem i klopidogrelu może spowodować zmniejszenie średniego zahamowania agregacji płytek. Z tego względu nie zaleca się jednoczesnego stosowania klopidogrelu u pacjentów z HIV leczonych wzmocnionymi terapiami przeciwretrowirusowymi (ART).¹⁸

Interakcje z substratami CYP2C8

Wykazano, że klopidogrel zwiększa narażenie na repaglinid u zdrowych ochotników. W badaniach in vitro wykazano, że wzrost narażenia na repaglinid związany jest z hamowaniem CYP2C8 przez glukuronidowy metabolit klopidogrelu. Ze względu na ryzyko zwiększenia stężenia w osoczu, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania klopidogrelu i produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez CYP2C8 (np.: repaglinid, paklitaksel).¹⁹

Interakcje ze statynami

Rozuwastatyna

Wykazano, że klopidogrel zwiększa ekspozycję na rozuwastatynę u pacjentów 2-krotnie (AUC) i 1,3-krotnie (Cmax) po podaniu dawki 300 mg klopidogrelu oraz 1,4-krotnie (AUC) bez wpływu na Cmax po wielokrotnym podaniu dawki 75 mg klopidogrelu.²⁰

Interakcje z agonistami opioidów

Podobnie jak w przypadku innych doustnych inhibitorów P2Y12, jednoczesne podawanie agonistów opioidów może potencjalnie opóźniać i zmniejszać wchłanianie klopidogrelu, prawdopodobnie z powodu spowolnionego opróżniania żołądka. Znaczenie kliniczne tych badań nie jest w pełni poznane. Należy rozważyć użycie pozajelitowego leku przeciwpłytkowego u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym, wymagających jednoczesnego podawania morfiny lub innych agonistów opioidowych.²¹

Brak istotnych interakcji

Przeprowadzono szereg innych badań klinicznych z klopidogrelem i innymi jednocześnie stosowanymi produktami leczniczymi w celu zbadania potencjalnych interakcji farmakodynamicznych i farmakokinetycznych. Nie obserwowano znaczących klinicznie interakcji w przypadku jednoczesnego podawania klopidogrelu z:

• atenololem
• nifedypiną
• atenololem i nifedypiną jednocześnie
• fenobarbitalem
• estrogenem²²

Ponadto:

• Farmakokinetyka digoksyny oraz teofiliny nie zmieniała się po jednoczesnym podawaniu klopidogrelu.
• Leki zobojętniające sok żołądkowy nie zmieniały stopnia wchłaniania klopidogrelu.
• Dane z badania CAPRIE wskazują, że fenytoina i tolbutamid, które są metabolizowane przez CYP2C9 mogą być bezpiecznie podawane jednocześnie z klopidogrelem.²³

Oprócz informacji o specyficznych interakcjach produktów leczniczych, opisanych powyżej, nie przeprowadzono badań interakcji klopidogrelu z niektórymi produktami leczniczymi zwykle podawanymi pacjentom z zakrzepicą w przebiegu objawowej miażdżycy. Jednak pacjenci włączani do badań klinicznych z klopidogrelem otrzymywali wiele jednocześnie podawanych produktów leczniczych, w tym:

• leki moczopędne
• beta-adrenolityczne
• inhibitory konwertazy angiotensyny (ACEI)
• antagoniści wapnia
• leki obniżające stężenie cholesterolu
• leki rozszerzające naczynia wieńcowe
• leki przeciwcukrzycowe (włącznie z insuliną)
• leki przeciwpadaczkowe
• antagoniści GPIIb/IIIa²⁴

Nie odnotowano klinicznie znaczących niepożądanych interakcji podczas jednoczesnego stosowania tych leków z klopidogrelem.

Interakcje substancji z alkoholem

W dostępnej dokumentacji produktów leczniczych zawierających klopidogrel nie ma bezpośrednich informacji dotyczących specyficznych interakcji klopidogrelu z alkoholem etylowym. Jednak należy wziąć pod uwagę, że alkohol może wpływać na działanie klopidogrelu na kilka sposobów:

Potencjalne mechanizmy interakcji z alkoholem

1. Zwiększone ryzyko krwawienia – Zarówno klopidogrel, jak i alkohol mogą wpływać na hemostazę. Klopidogrel poprzez hamowanie agregacji płytek krwi, a alkohol (szczególnie spożywany w dużych ilościach) może hamować produkcję czynników krzepnięcia w wątrobie oraz wpływać na funkcję płytek krwi. Jednoczesne stosowanie może potencjalnie zwiększać ryzyko krwawienia, szczególnie z przewodu pokarmowego.

2. Wpływ na metabolizm wątrobowy – Alkohol może wpływać na aktywność enzymów wątrobowych zaangażowanych w metabolizm klopidogrelu, w tym enzymów z rodziny cytochromu P450. Teoretycznie może to prowadzić do zmian w stężeniu aktywnego metabolitu klopidogrelu i modyfikować jego działanie przeciwpłytkowe.

3. Uszkodzenie błony śluzowej przewodu pokarmowego – Alkohol może uszkadzać błonę śluzową przewodu pokarmowego, co w połączeniu z przeciwpłytkowym działaniem klopidogrelu może zwiększać ryzyko krwawień z przewodu pokarmowego.

Zalecenia dotyczące spożywania alkoholu podczas terapii klopidogrelem

W związku z potencjalnymi interakcjami, pacjentom przyjmującym klopidogrel zaleca się:

• Unikanie spożywania dużych ilości alkoholu
• Zachowanie szczególnej ostrożności podczas okazjonalnego spożywania alkoholu
• Konsultację z lekarzem prowadzącym odnośnie bezpiecznych limitów spożycia alkoholu w indywidualnym przypadku
• Zwrócenie uwagi na objawy mogące świadczyć o krwawieniu (np. łatwiejsze powstawanie siniaków, przedłużone krwawienie po zranieniu, czarne stolce)

Podsumowując, chociaż brak jest szczegółowych badań dotyczących interakcji klopidogrelu z alkoholem, ze względu na mechanizm działania obu substancji oraz potencjalne ryzyko zwiększonego krwawienia, zalecana jest ostrożność i umiarkowanie w spożywaniu alkoholu podczas terapii klopidogrelem.

Tabela interakcji klopidogrelu z innymi produktami leczniczymi