Właściwości farmakokinetyczne
Klopidogrel

Właściwości farmakokinetyczne substancji klopidogrel: wchłanianie

Klopidogrel po podaniu doustnym, zarówno w pojedynczych, jak i powtarzanych dawkach 75 mg na dobę, jest szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego. Średnie maksymalne stężenie niezmienionego klopidogrelu w osoczu (około 2,2-2,5 ng/ml po pojedynczej dawce 75 mg) występuje po około 45 minutach od momentu podania produktu. Wchłanianie substancji jest znaczące i wynosi co najmniej 50%, co zostało określone na podstawie analizy wydalania metabolitów klopidogrelu z moczem.^{1 2}

Dystrybucja klopidogrelu w organizmie

Klopidogrel oraz jego główny krążący metabolit (nieczynny) wiążą się odwracalnie in vitro z białkami osocza ludzkiego. Stopień wiązania jest znaczący – wynosi odpowiednio 98% dla niezmienionego klopidogrelu i 94% dla głównego metabolitu. Co istotne, wiązanie to nie ulega wysyceniu w szerokim zakresie stężeń, co zapewnia stabilność farmakokinetyczną substancji.^{3 4}

Metabolizm klopidogrelu

Klopidogrel podlega intensywnemu metabolizmowi w wątrobie. Procesy metaboliczne przebiegają dwoma głównymi szlakami:

• Pierwszy szlak – udział biorą esterazy, które hydrolizują klopidogrel do nieaktywnej pochodnej – kwasu karboksylowego (stanowiącego około 85% krążących w osoczu metabolitów)⁵
• Drugi szlak – pośredniczą liczne izoenzymy cytochromu P450. Początkowo klopidogrel jest metabolizowany do metabolitu pośredniego – 2-oksoklopidogrelu, który następnie ulega przekształceniu w czynny metabolit, pochodną tiolową klopidogrelu.⁶

Czynny metabolit jest tworzony głównie przez izoenzym CYP2C19, przy udziale kilku innych izoenzymów, takich jak: CYP1A2, CYP2B6 i CYP3A4. Czynny metabolit tiolowy, który wyizolowano in vitro, szybko i nieodwracalnie wiąże się z receptorami płytek krwi, hamując ich agregację.⁷

Maksymalne stężenie (Cmax) czynnego metabolitu jest dwukrotnie większe po pojedynczej dawce nasycającej 300 mg klopidogrelu, niż po 4 dniach leczenia podtrzymującego dawką 75 mg. Cmax występuje po około 30 do 60 minutach od przyjęcia dawki.⁸

Eliminacja klopidogrelu

Po doustnym podaniu klopidogrelu znakowanego izotopem węgla ¹⁴C u ludzi, substancja jest wydalana z organizmu w przybliżeniu w 50% z moczem i w 46% z kałem w czasie 120-godzinnego okresu po podaniu. Po podaniu pojedynczej dawki 75 mg klopidogrelu okres półtrwania niezmienionego klopidogrelu wynosi około 6 godzin. Z kolei okres półtrwania w fazie eliminacji głównego krążącego metabolitu (nieczynnego) jest dłuższy i wynosi około 8 godzin zarówno po pojedynczym, jak i wielokrotnym podawaniu.^{9 10}

Farmakogenetyka klopidogrelu

Izoenzym CYP2C19 odgrywa kluczową rolę w metabolizmie klopidogrelu, pośrednicząc w powstawaniu zarówno czynnego metabolitu, jak i metabolitu pośredniego – 2-oksoklopidogrelu. Farmakokinetyka i przeciwpłytkowe działanie czynnego metabolitu klopidogrelu, oceniane ex vivo w teście agregacji płytek krwi, różnią się w zależności od genotypu CYP2C19.¹¹

Wpływ genotypu CYP2C19 na metabolizm klopidogrelu

Allel CYP2C19*1 odpowiada w pełni funkcjonującemu metabolizmowi, natomiast allele CYP2C19*2 i CYP2C19*3 są nieczynne. Allele CYP2C19*2 i CYP2C19*3 odpowiadają za większość przypadków słabego metabolizmu u osób rasy białej (85%) i osób rasy żółtej (99%). Inne allele związane z całkowitym lub częściowo zmniejszonym metabolizmem występują rzadziej i obejmują CYP2C19*4, *5, *6, *7 i *8.¹²

Osoby ze słabym metabolizmem posiadają dwa z wyżej wymienionych nieczynnych alleli. Opublikowane dane dotyczące częstości występowania osób ze słabym metabolizmem CYP2C19 wskazują na około:

• 2% w rasie białej
• 4% w rasie czarnej
• 14% w rasie żółtej¹³

Wpływ genotypu na farmakokinetykę i działanie przeciwpłytkowe

W badaniu przeprowadzonym metodą grup naprzemiennych, obejmującym 40 zdrowych ochotników reprezentujących cztery grupy typów metabolizmu CYP2C19 (bardzo szybki, intensywny, pośredni i słaby), oceniano farmakokinetykę i działanie przeciwpłytkowe klopidogrelu przy użyciu dwóch schematów dawkowania:

• 300 mg a następnie 75 mg/dobę
• 600 mg a następnie 150 mg/dobę (każdy schemat podawany przez 5 dni do osiągnięcia stanu równowagi)¹⁴

Nie stwierdzono istotnych różnic w ekspozycji na czynny metabolit i średniego hamowania agregacji płytek (IPA) pomiędzy osobami z bardzo szybkim, intensywnym i średnim metabolizmem. Natomiast u osób ze słabym metabolizmem ekspozycja na czynny metabolit była zmniejszona o 63-71% w porównaniu z osobami z intensywnym metabolizmem.¹⁵

Podczas stosowania schematu 300 mg/75 mg działanie przeciwpłytkowe było osłabione u osób ze słabym metabolizmem ze średnią IPA (5 μM ADP) wynoszącą:

• 24% (24 godziny) i 37% (Dzień 5) u osób ze słabym metabolizmem
• 39% (24 godziny) i 58% (Dzień 5) u osób z intensywnym metabolizmem
• 37% (24 godziny) i 60% (Dzień 5) u osób ze średnim metabolizmem¹⁶

Podczas podawania osobom ze słabym metabolizmem schematu 600 mg/150 mg ekspozycja na czynny metabolit była większa niż przy schemacie 300 mg/75 mg. Dodatkowo IPA wynosiła 32% (24 godziny) i 61% (Dzień 5), czyli więcej niż u osób ze słabym metabolizmem przyjmujących schemat 300 mg/75 mg i podobnie do innych grup metabolizmu CYP2C19 przyjmujących schemat 300 mg/75 mg.¹⁷

Należy podkreślić, że w badaniach klinicznych dotyczących działania leczniczego nie ustalono optymalnego schematu dawkowania w populacji pacjentów ze słabym metabolizmem.¹⁸

Meta-analiza wpływu metabolizmu CYP2C19

Meta-analiza obejmująca 6 badań i 335 pacjentów leczonych klopidogrelem w stanie równowagi wykazała, że:

• ekspozycja na czynny metabolit była zmniejszona o 28% u pacjentów ze średnim metabolizmem i o 72% u pacjentów ze słabym metabolizmem
• hamowanie agregacji płytek (5 μM ADP) było zmniejszone z różnicą w IPA wynoszącą odpowiednio 5,9% i 21,4%, w porównaniu do pacjentów z intensywnym metabolizmem¹⁹

Wpływ genotypu na wyniki kliniczne leczenia klopidogrelem

Wpływ genotypu CYP2C19 na kliniczne wyniki leczenia klopidogrelem nie był oceniany w prospektywnych randomizowanych i kontrolowanych badaniach. Przeprowadzono jednak liczne analizy retrospektywne w celu oceny tego wpływu u pacjentów leczonych klopidogrelem, dla których znane były wyniki genotypowania w takich badaniach jak: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI 28 (n=227), TRITON-TIMI 38 (n=1477) oraz ACTIVE-A (n=601), jak również w licznych opublikowanych badaniach kohortowych.²⁰

Wyniki tych analiz wykazały:

• W badaniu TRITON-TIMI 38 oraz w trzech z badań kohortowych (Collet, Sibbing i Giusti) w połączonej grupie pacjentów ze średnim i słabym metabolizmem stwierdzono większy wskaźnik zdarzeń sercowo-naczyniowych (zgon, zawał mięśnia sercowego i udar) lub zakrzepicy w stencie w porównaniu do pacjentów z intensywnym metabolizmem.²¹
• W badaniu CHARISMA oraz w jednym z badań kohortowych (Simon) zwiększony wskaźnik zdarzeń zaobserwowano tylko u pacjentów ze słabym metabolizmem w porównaniu do pacjentów z intensywnym metabolizmem.²²
• W badaniach CURE, CLARITY, ACTIVE-A oraz w jednym z badań kohortowych (Trenk) nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania zdarzeń w zależności od statusu metabolizmu.²³

Istotne jest, że żadna z tych analiz nie była odpowiednia, aby wykazać różnice w wynikach leczenia u pacjentów ze słabym metabolizmem ze względu na ograniczenia metodologiczne lub niewystarczającą moc statystyczną badań.²⁴

Farmakokinetyka klopidogrelu w szczególnych grupach pacjentów

Farmakokinetyka czynnego metabolitu klopidogrelu nie jest dokładnie poznana w określonych poniżej szczególnych grupach pacjentów.²⁵

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Po wielokrotnych dawkach 75 mg klopidogrelu na dobę u osób z ciężką chorobą nerek (klirens kreatyniny od 5 do 15 ml/min), hamowanie indukowanej przez ADP agregacji płytek było mniejsze (25%) niż obserwowane u zdrowych osób. Pomimo tego przedłużenie czasu krwawienia było podobne do tego, które obserwowano u zdrowych osób otrzymujących 75 mg klopidogrelu na dobę. Ponadto, kliniczna tolerancja była dobra u wszystkich pacjentów.²⁶

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Po wielokrotnych dawkach doustnych 75 mg klopidogrelu na dobę przez 10 dni u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, zahamowanie indukowanej przez ADP agregacji płytek było porównywalne do reakcji obserwowanej u zdrowych osób. Średni czas przedłużenia krwawienia był również podobny w obu grupach.²⁷

Wpływ rasy na metabolizm klopidogrelu

Rozpowszechnienie alleli CYP2C19 wpływających na średni lub słaby metabolizm CYP2C19 różni się w poszczególnych rasach/grupach etnicznych (patrz sekcja Farmakogenetyka). Z uwagi na ograniczoną ilość danych dostępnych w piśmiennictwie niemożliwe jest dokładne określenie wpływu genotypów CYP na wyniki kliniczne po leczeniu klopidogrelem u populacji azjatyckiej.²⁸

²⁹